[發明專利]苯甲酰奧硝唑的合成

無效

• 申請號: 201110348672.8
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN102382061A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 王凌波;蘇敏;溫錦榮;張敏
• 申請（專利權）人: 陜西宏府怡悅制藥有限公司
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94;A61P31/04;A61P33/02;A61P33/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域

本發明涉及一種新的奧硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奧硝唑的合成。

二、背景技術

奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑類衍生物，具有良好的抗厭氧菌和抗原蟲作用。用于厭氧菌感染引起的多種疾病，手術前預防感染和手術后厭氧菌感染的治療。但是奧硝唑味很苦，兒童用藥卻有困難。

三、發明內容

本發明的目的是根據上述現有技術中存在的問題，提出一種新的奧硝唑衍生物的合成方法，即苯甲酰奧硝唑的合成。在由甲硝唑制成的苯甲酰甲硝唑(無味甲硝唑)國內外已上市的啟發下，申請人將奧硝唑制成苯甲酰奧硝唑，同樣來解決奧硝唑味苦的問題，使患者尤其是兒童易于接受，達到能夠工業化生產，且及時有效的治療疾病的目的。

本發明的技術解決方案：

苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是：在常溫常壓下，反應釜內依次加入奧硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺縛酸劑，其中奧硝唑和縛酸劑摩爾比為1∶1，溶劑脂肪酸脂肪醇酯的用量為奧硝唑的質量的3-6倍體積；攪拌溶解澄清；再升溫至回流溫度，滴加苯甲酰氯，奧硝唑和苯甲酰氯的摩爾投料配比為1∶1.0-2.0，加畢，常壓下保溫反應1-8小時；冷卻到0℃±2℃，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，用溶劑洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇重結晶，得苯甲酰奧硝唑。

本發明的技術解決方案還包括：

所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是：于反應釜中，常溫常壓下，依次加入21.9公斤奧硝唑，100L乙酸丁酯，10.1公斤三乙胺，攪拌溶解澄清；在升溫至回流溫度下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加畢，保溫反應3h；冷卻到0℃±2℃，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌、冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇溶劑重結晶，得苯甲酰奧硝唑25.2公斤。

所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是：在常溫常壓下，于反應釜中，依次加入21.9公斤奧硝唑，100L乙酸乙酯，10.1公斤三乙胺，攪拌溶解澄清；加熱回流下，滴加14.0公斤苯甲酰氯，加畢，保溫反應4h，冷卻到0℃±2℃，加水攪拌，靜置分層，有機相再加水洗滌，冷卻冷凍結晶，過濾，洗滌，干燥得粗品；粗品用乙醇溶劑重結晶，得苯甲酰奧硝唑23.8公斤。

所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是：涉及的奧硝唑和苯甲酰氯的摩爾投料配比為1∶1.0-2.0；使用的溶劑為C1-C10脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯；使用脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿為縛酸劑；在常壓下，反應溫度為回流溫度，反應時間為1-8小時，滴加苯甲酰氯的溫度為0℃到回流溫度之間；加料次序為奧硝唑、脂肪酸脂肪醇酯、脂肪族叔胺或含氮雜環有機堿、苯甲酰氯。

所述的苯甲酰奧硝唑的合成，其特征是：使用的溶劑為C1-C10脂肪酸的C1-C8脂肪醇酯包括乙酸乙酯，乙酸丁酯常用溶劑。

本發明的優點和效果：

1.本發明研制了一種新的奧硝唑衍生物的合成方法。申請人經過多次實驗，合成了苯甲酰奧硝唑，同時利用現有技術實現了工業化生產的方法。解決了奧硝唑因味苦兒童難以用藥的問題，實現了兒童及個別患者易于接受奧硝唑味治療疾病的目的。

2.由于制劑的味道有多種，從病人心理看，一般來說，像苦味、咸味等刺激性強的藥物，往往不易為病人接受，尤其是兒童及婦女。甜味、無味受到病人歡迎，盡量使制劑保證甜味或無味。故申請人將奧硝唑制成苯甲酰奧硝唑，解決了奧硝唑味苦的問題，使患者尤其是兒童及個別患者易于接受治療，達到及時且有效的治療疾病的目的。

3.關于具體醫藥用途或者藥理作用，以及其有效量及使用方法：苯甲酰奧硝唑為奧硝唑的無味替代品，奧硝唑臨床上用于治療由脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵園擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素擬桿菌、梭桿菌、CO2噬織維菌、牙齦類桿菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病。

治療厭氧菌感染：口服，成人，一次500mg(一次2片)，每12小時一次；兒童，每次10mg/kg，一日一次。

1、用于手術前預防感染和手術后厭氧菌感染：口服，成人，一次500mg(一次2片)，每12小時一次；兒童，每次10mg/kg，一日一次。

2、冶冶療毛滴蟲和賈第蟲病：口服，成人，一次1-1.5g(一次4-6片)，一日一次；兒童，每次25-40mg/kg，一日一次。

3、治療阿米巴蟲病：口服，成人，一次500mg(一次2片)，每12小時一次；兒童，每次25mg/kg，每12小時一次。