[發明專利]一種京尼平交聯大豆蛋白基茶堿控釋凝膠制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110348027.6
• 申請日: 2011-11-07
• 公開（公告）號: CN102362853A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發明（設計）人: 金蓓
• 申請（專利權）人: 湛江師范學院
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/522;A61K47/42;A61K47/36;C08J3/24;C08L89/00;C08L5/08;A61P11/06
• 代理公司: 廣州市南鋒專利事務所有限公司 44228
• 代理人: 劉廣生

技術領域

本發明涉及一種控釋凝膠制劑及其制備方法，特別涉及一種京尼平交聯大豆蛋白基茶堿控釋凝膠制劑及其制備方法，屬于藥物緩釋劑制備技術領域。

背景技術

茶堿能使支氣管肌肉強直，收縮減少，松弛平滑肌，對治療支氣管哮喘療效很好。但茶堿治療血藥濃度范圍狹窄（5～20?μg/ml），清除率、半衰期也因人而異，普通茶堿片需日服3?次，夜間發作時用藥影響睡眠，頻繁給藥后血藥濃度容易出現“峰谷”現象，引起頭痛、惡心、失眠、抽筋及過敏等毒副作用。近年來，一些國家針對普通茶堿制劑存在的問題，研制了許多劑型，但這些劑型也存在一些缺陷如藥物沒有完全釋放，或是需要特殊的機械設備，或是較多量的特殊輔料，給制備方面帶來很多問題，并因此也提高了生產成本。

由于食品酶工程、發酵工程、食品基因工程等水平生物技術的進步,?使得各類生物制造的功能性蛋白質和肽類、多糖和寡糖、脂質和脂肪酸等重要生理活性物質正以空前的速度和品種數量進入新型食品配料、添加劑的行列。由于這類活性成分具有活性強、作用專一、對熱、光、pH?等敏感的特點,?因此為了提高功能活性成分的穩定性,實現功能活性成分的靶向輸送，新型食品功能活性成分傳輸釋放系統的開發和利用已經成為食品和醫藥加工過程中的關鍵新技術。

目前最為有效地保護和運載生物活性成分的方法就是將這些生物活性成分包埋在可生物降解的水凝膠網絡結構中。在各種水凝膠中，殼聚糖和蛋白類水凝膠常被用來藥物控釋的體系。但殼聚糖親水性較差,不溶于水,僅能溶解在酸性溶液中,限制了其在生物領域和生物大分子藥物傳輸遞送上的應用。雖然目前現有技術中也有將殼聚糖進行交聯，但也存在一定的缺陷，即是當前技術均有采用戊二醛等的交聯劑，故成品制劑會產生交聯劑殘留，人體使用安全性方面存在隱憂，而且對環境會造成一定的污染。

而大豆蛋白具有高營養價值，良好的凝膠性和可生物降解性，但蛋白類凝膠存在一個普遍問題，一旦加熱蛋白就會變性，導致一些熱敏性載藥分子喪失其生理活性。同時目前水凝膠制備工藝復雜，對設備的要求高，質量控制難度大，生產成本比較高。所以研究開發一種凝膠穩定性較好的茶堿控釋凝膠劑具有重要的意義和良好的市場前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種京尼平交聯大豆蛋白基茶堿控釋凝膠制劑，本凝膠制劑具有褶皺網絡結構，可以增加藥物的穩定性，加入水溶性藥物茶堿，以其改變其溶出快、半衰期短的釋藥特點，從而可以實現緩控釋的目的；而且殼聚糖和大豆蛋白本身具有良好的生物相容性，毒性低等特點，有利于藥物發揮療效。

為了解決上述問題，本發明所采用的技術方案是：

該凝膠制劑包括藥物和包裹藥物的控釋凝膠層，控釋凝膠層是利用天然高分子多糖殼聚糖、大豆蛋白與京尼平的聚合物為凝膠層，包覆藥物茶堿，形成的緩控釋凝膠表面光滑、形成致密的褶皺狀網絡結構，屬于pH敏感型水凝膠。藥物均勻地分布在凝膠層中，凝膠層遇水后發生溶脹作用，以便于進一步釋放到凝膠層外，凝膠層的作用是限制、控制藥物釋放速度，達到定向緩慢釋放藥物的目的，可以解決半衰期短的藥物在體內的快速、準確、定量地定位釋放的技術問題。

所述的凝膠層組分為大豆蛋白、殼聚糖和京尼平，且各組分含量的質量比為2：1：1。

藥物茶堿的量只要是呈現藥效的量，無論多少均可，通常為制劑總量的80%以下，最好為40%-50%以下，所述的百分比為重量百分比。

該凝膠制劑外部呈現不透明的深綠色圓柱狀形態，內部是明顯的褶皺的網絡結構。

本發明的另一個目的是提供一種京尼平交聯大豆蛋白基茶堿控釋凝膠制劑的制備方法，該制備方法采用化學交聯法，具體包括以下步驟：

（1）將大豆蛋白分散在0.1~0.2?mol/L氫氧化鈉溶液中，加熱攪拌至完全溶解，繼續恒溫攪拌20~40min，得到溶液A；

（2）將溶液A與殼聚糖的醋酸溶液以1：2的體積比混合均勻得到溶液B；

（3）將茶堿加入溶液B中攪拌混勻得到溶液C；

（4）在溶液C中加入京尼平水溶液在恒溫水浴中進行交聯成膠；

步驟（1）所述的加熱溫度為40~60℃；

步驟（1）所述的恒溫攪拌的溫度為40~60℃；

所述的殼聚糖的醋酸溶液的質量百分比濃度為2~4%；

步驟（4）所述的京尼平水溶液的濃度為40~60?mmol/L；

步驟（4）所述的恒溫水浴的溫度為35~40℃；