[發明專利]一種T-2烯霉素的注射制劑

有效

• 申請號: 201110345019.6
• 申請日: 2011-11-04
• 公開（公告）號: CN102357072A
• 公開（公告）日: 2012-02-22
• 發明（設計）人: 厲保秋;厲凌子;高繼友
• 申請（專利權）人: 濟南環肽醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/352;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/32;A61K47/34;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物組合物，特別涉及一種含T-2烯霉素的注射制劑。

背景技術

T-2烯霉素是由多種真菌產生的單端孢霉烯類物質。其結構式見下圖：

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近年來國內外對T-2烯霉素開展了廣泛的研究，對T-2烯霉素的毒理學作用有了更加全面的了解。

????T-2烯霉素具有較強的毒性作用，可直接刺激皮膚和黏膜，穿透上皮組織。該毒素幾乎可以影響所有亞細胞水平的活動。據報道，T-2烯霉素具有多重毒性作用機制，如，在機體內可誘導產生自由基，從而引起細胞核谷胱甘肽硫轉移酶活性降低；能抑制小鼠的胸腺、骨髓和肝臟細胞DNA和蛋白的合成；能與胞漿膜上的脂質分子和蛋白質結合，進而影響膜功能；能抑制白細胞介素-2?mRNA合成酶，從而使得該mRNA生成量減少；能引起大鼠肝臟NADPH細胞色素c和NADH細胞色素b5還原酶活性降低，并伴隨著脂肪過氧化能力和谷胱甘肽脫氫酶系活性升高；并能干擾大鼠肝臟細胞線粒體呼吸鏈的電子傳遞過程。

????進一步的研究表明，T-2烯霉素主要作用于細胞分裂旺盛的組織器官，如胸腺、骨髓、肝、脾、淋巴結、生殖腺及胃腸粘膜等，抑制這些器官細胞蛋白質和DNA合成，并可引起淋巴細胞中DNA單鏈的斷裂。對家豬、家禽、牛等動物的毒性相對較強，對成年人的毒性作用低于幼兒。經呼吸道吸入中毒報道很少，主要是經口攝入后導致中毒。人類長期經口攝入T-2烯霉素會出現流涎、嘔吐、腹痛、頭痛、頭暈等癥狀。

????最近研究表明，T-2烯霉素雖然具有一定的毒性作用，但也具有顯著的廣譜抗腫瘤活性，體外對癌癥細胞具有極強的殺滅作用,?納克級的T-2烯霉素即可顯著抑制白血病K562細胞株、肺癌NCI-460細胞株、肝癌SMMC-7721細胞株、肺癌A549細胞株、人腦膠質瘤U251細胞株、結腸腺癌LS174-T及LOVO株等腫瘤細胞株的生長。且對白細胞具有天然的靶向性。裸小鼠體內實驗表明，將白血病K562細胞株接種至裸鼠皮下，制成實體瘤模型后，瘤內注射給予T-2烯霉素5mg/kg，每日一次，連續給藥5天，可使實體瘤組織細胞壞死分解。T-2烯霉素對消化道腫瘤有明確的化療作用，化療效果強于消化道一線化療藥物5-FU。

????國內發明專利CN200910019618.1（發明人厲保秋，申請人山東大學，公開公告日2009年07月22日，公開公告號CN101485653A）、CN200910019619.6（發明人厲保秋，申請人山東大學，授權公告日2011年2月2日，授權公告號CN101513399B）、CN200910014633.7（發明人厲保秋，申請人山東大學,?授權公告日2011年3月30日，授權公告號CN101491518B）、CN200910019620.9（發明人厲保秋，申請人山東大學，授權公告日2010年12月8日，授權公告號CN101485654B）、CN200910014627.1（發明人厲保秋，申請人山東大學，申請日2009年3月3日，公開公告號CN101491517A）、CN201010258665.4（發明人厲保秋，申請人山東大學，申請日2009年3月3日，公開公告號CN101940565A）、CN201010258681.3（發明人厲保秋，申請人山東大學，申請日2009年3月3日，公開公告號CN101984963A）、201010258664.X（發明人厲保秋，申請人山東大學，申請日2009年3月3日，公開公告號CN101984962A）和CN201010258682.8（發明人厲保秋，申請人山東大學，申請日2009年3月3日，公開公告號CN101984964A）已經分別公開了T-2烯霉素在治療白血病、骨癌及骨髓增生異常、實體瘤、前列腺癌、胰腺癌、腦腫瘤及腎細胞癌等癌癥中的意圖，其中發明專利CN200910014633.7公開了一種T-2烯霉素的植入制劑，用于治療實體瘤，具有理想的效果，且可以避免T-2烯霉素的毒性作用。

????然而，T-2烯霉素用于非實體瘤時，無法采用瘤內埋植給藥，而口服或靜脈注射給藥，需要克服T-2烯霉素難溶于水、生物利用度低、口服或靜脈注射給藥存在副作用等問題，避免T-2烯霉素注射給藥過程中對血管組織的刺激。?