[發明專利]一種含4-甲基-1，2，3-噻二唑基團的雙酰肼類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110343814.1
• 申請日: 2010-05-31
• 公開（公告）號: CN102432563A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 范志金;王喚;付一峰;楊知昆;米娜;王守信;左翔;鄭琴香;國丹丹;趙暉;張海科;范謙;楊維清
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D285/06
• 分類號: C07D285/06;C07D417/12;C07D417/14;A01N43/828;A01N53/12;A01P7/04;A01P1/00;A01P3/00
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1.一種含2，3-噻二唑基團的雙酰肼衍生物，其特征在于：具有如III、IV、V、VI所示的化學結構通式：

其中：R₃為選自甲基、正丙基的基團；R₄為選自3-甲氧基苯基、4-氟苯基的基團；R₅為3，6-二氯吡啶-2-基；Q為1，4-苯二基。

2.權利要求1所述的含1，2，3-噻二唑基團的雙酰肼衍生物的合成方法，具體步驟如下：

A.取代甲酰氯的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入2毫摩爾的取代甲酸，再加入12毫摩爾的氯化亞砜，將反應混合物用油浴加熱回流3-4小時，常壓蒸餾除去未反應完的氯化亞砜后得取代甲酰氯，密封保存備用；取代甲酰氯制備的量按相應比例擴大或縮小；

B.N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入15毫摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入40毫升二氯甲烷和5毫升水及30毫摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加15毫摩爾取代甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應3小時，停止反應后反應混合物用水洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂干燥后，旋轉蒸發除去溶劑得N-(取代甲酰基)-N′-叔丁基肼，產物無需進一步純化直接用于下一步的反應；N-取代甲酰基-N′-叔丁基肼制備的量按相應比例擴大或縮小；

C.4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的制備：

將0.067摩爾的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸和29毫升二氯亞砜加入到100毫升三口圓底燒瓶中，80攝氏度下加熱回流6小時，減壓蒸除過量的二氯亞砜，減壓蒸餾在2000Pa下收集94-96攝氏度的餾分得淡黃色產物9.25克，收率85％，中間體4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯密封保存在干燥器中備用，4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯制備的量按相應比例擴大或縮小；

D.N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼的制備：

在1000毫升圓底燒瓶中加入0.4摩爾叔丁基肼鹽酸鹽，再加入450毫升二氯甲烷和100毫升水及0.6摩爾氫氧化鈉，在電磁攪拌和冰浴冷卻下緩慢滴加0.4摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的50毫升二氯甲烷溶液，滴加完畢后在室溫反應5小時，停止反應后反應混合物用水洗滌，分出有機層，無水硫酸鎂干燥后，減壓除去溶劑得N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼，產物無需進一步純化直接用于下一步的反應；N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N′-叔丁基肼制備的量按相應比例擴大或縮小；

E.N′-叔丁基-N′-取代甲酰基-N-取代甲酰基-N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，0.2毫摩爾的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有0.1毫摩爾取代甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升，1小時滴加完畢，自然升溫，室溫攪拌5小時，飽和NaHCO₃溶液洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾，減壓脫溶，用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得產物N′-叔丁基-N′-取代甲酰基-N-取代甲酰基-N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物III，測定熔點和¹H?NMR確定其化學結構，化合物III制備的量按相應比例擴大或縮小；

F.N′-叔丁基-N-取代甲酰基-N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入0.1毫摩爾N-取代甲酰基-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入縛酸劑0.12毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加0.1毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小時滴加完畢，自然升溫，在室溫繼續攪拌反應4小時，反應結束后，過濾后減壓除去溶劑，粗產物用200-300目硅膠柱層析(洗脫劑為60-90攝氏度的石油醚∶乙酸乙酯體積比3∶1)得N′-叔丁基-N-取代甲酰基-N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物IV，測定熔點和¹H?NMR確定其化學結構，化合物IV制備的量按相應比例擴大或縮小；

G.N′-叔丁基-N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-取代甲酰基-N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物V的制備

在100毫升圓底燒瓶中加入4.54毫摩爾N-取代甲酰基-N′-叔丁基肼溶于20毫升二氯甲烷中，然后加入縛酸劑6.8毫摩爾三乙胺，冰浴冷卻下緩慢滴加6.8毫摩爾4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰氯的20毫升二氯甲烷溶液，1小時滴加完畢，自然升溫，在室溫繼續攪拌反應4小時，反應結束后，反應混合物用水洗三次，無水硫酸鈉干燥60-90攝氏度的石油醚∶二氯甲烷混合溶劑重結晶得N′-叔丁基-N′-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰基)-N-取代甲酰基-N-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼衍生物V，進行熔點和¹H?NMR的測定確定其化學結構，化合物V制備的量按相應比例擴大或縮小；

H.雙-[(N′-叔丁基-N′-取代甲酰基)-N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)]衍生物VI的制備

在100毫升圓底燒瓶中加入7毫摩爾N′-叔丁基-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼，8毫摩爾的三乙胺，20毫升二氯甲烷攪拌溶解，然后在冰浴條件下緩慢滴加溶有3.5毫摩爾對取代二甲酰氯的二氯甲烷溶液5毫升，滴加完畢，自然升溫，室溫攪拌4小時，反應混合物用水洗三次，無水硫酸鈉干燥，抽濾后減壓除去溶劑，石油醚和二氯甲烷重結晶得產物雙-[(N′-叔丁基-N′-取代甲酰基)-N-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼)]衍生物VI，測定熔點和¹H?NMR，確定化學結構，化合物VI制備的量按相應比例擴大或縮小。