[發明專利]一種注射用阿瑞匹坦微乳劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110343313.3
• 申請日: 2011-11-03
• 公開（公告）號: CN102379845A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 周衛;張峰;高建興;陸軍;曹燕鋒;姜東成;陸修濤;劉宇
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5377;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/44;A61P1/08
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 邱興天

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及一種注射用阿瑞匹坦微乳劑及其制備方法。

背景技術

阿瑞吡坦(aprepitanl)是目前上市用于止吐的NK-1受體拮抗劑。NK-1受體是速激肽(NKA)P物質(SP)的結合位點，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物試驗證明SP能誘發嘔吐。而特異性阻斷該受體的藥物能預防所有致吐刺激物(包括順鉑)導致的嘔吐。阿瑞匹坦是NK-1受體阻滯劑，通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經系統及其外圍)結合來阻滯P物質的作用。阿瑞匹坦可以通過血腦屏障，占領大腦中的NK-1受體，具有選擇性和高親和性，而對NK-2和NK-3受體親和性很低。阿瑞匹坦是唯一一個已經上市的NK-1受體藥物。其止吐完全控制率比5-羥色胺受體拮抗劑類藥物提高了14.98%。

多項臨床研究證明，包含阿瑞吡坦的止吐方案在預防高、中致吐風險藥物(尤其以順鉑為主的化療藥物)導致的急性和遲發性CINV時療效更佳，而且不加重不良反應。阿瑞吡坦還是細胞色素P450(CYP)3A4的中度抑制劑。理論上由于某些止吐藥(如糖皮質激素)和化療藥(如環磷酰胺和多西他賽)為CYP3A4的底物，當其與阿瑞吡坦聯用時代謝會受到影響。因此，當聯用糖皮質激素和阿瑞吡坦時前者的劑量應減低。但這并不適用于接受含糖皮質激素化療方案者。目前臨床上也未見標準用法及用量的阿瑞吡坦與上述化療藥合用導致臨床后遺癥的任何證據。新指南建議，目前只按已確定的阿瑞吡坦的劑量和方案用藥。

腫瘤是一種嚴重威脅人類生命及生活質量的疾病，現全球為此而接受放化療患者超過1000萬人。但腫瘤治療相關副反應嚴重且頻繁；腫瘤患者及疾病已至進行性階段的個體常存在疼痛和骨并發癥（惡性腫瘤相關高血鈣癥和骨轉移等）以及惡心和嘔吐等。上述副反應和并發癥均須及時進行治療，進而保證腫瘤患者得以繼續接受治療且有更好的生活質量。腫瘤治療支援療法正是以此為目的發展起來的，它吸引了許多世界領先制藥公司和生物技術企業的極大注意，經過約十五年的培育而形成了一個至今仍在高速增長的巨大市場領域。惡心和嘔吐是另一類腫瘤化療相關最為常見的副反應，它們影響到約85%的患者。

微乳是一種新型的藥物制劑。它是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當比例自發形成的一種透明或半透明、低粘度、各向同熱力學穩定的溶液體系，該體系粒徑均勻。由于微乳制劑可提高水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進大分子藥物在體內的吸收，提高生物利用度。在一定程度上能保護藥物在胃腸道內免遭酶降解，增強不穩定藥物的穩定性，粒徑小且均勻，是被包容的藥物分散度提高，促進藥物的透皮吸收。由于微乳液滴的粒徑小于血紅細胞，粘度較低，可直接注射，常用于難溶性藥物的注射給藥。因而微乳作為藥物載體，特別是在注射給藥方面越來越受到醫藥工作者的親瞇。

阿瑞匹坦膠囊劑目前已用于臨床腫瘤患者放化療引起的嘔吐。對于嚴重嘔吐患者，口服給藥給患者帶來很大的不便，并且藥物的吸收與生物利用度也大大降低。阿瑞匹坦注射劑型對于臨床治療有重大意義。目前雖有阿瑞匹坦的前體藥物福沙吡坦二甲葡胺注射劑的出現，但其實在阿瑞匹坦的基礎上經過復雜的反應合成，成本提高，大大增加了患者的負擔。

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種注射用阿瑞匹坦微乳劑，以實現有效解決阿瑞匹坦口服劑臨床應用不便、吸收不好、生物利用度不高等問題。本發明的另一目的是提供上述注射用阿瑞匹坦微乳劑的制備方法。本發明還有一目的是提供上述注射用阿瑞匹坦微乳小水針、輸液劑及凍干粉針的制備方法。

技術方案：為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于：由以下質量百分比的各組分組成：0.05%～2%阿瑞匹坦，5%～30%注射用油，0.5%～10%乳化劑，1～10%助乳劑，5%～20%保護劑；注射用水60～80%。

優選的質量百分比的各組分組成：1.0%～1.5%阿瑞匹坦，7%～15%注射用油，8%～10%乳化劑，7～13%助乳劑，8%～13%保護劑；注射用水60～69%。