[發明專利]一種米鉑的制備方法

有效

• 申請號: 201110343312.9
• 申請日: 2011-11-03
• 公開（公告）號: CN102516311A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 周春紅;陳倩;張峰;高建興;曹燕鋒;姜東成;陸修濤;劉宇
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 邱興天

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種米鉑的制備方法。

背景技術

米鉑是由日本住友制藥株式會社研制并開發上市的新型鉑類抗腫瘤藥物，臨床上用于治療肝癌。其英文名稱為Miriplatin（代號為：SM-11355），化學名稱為：順-［（1R，2R）-1，2-環己二胺-N，N’］雙十四酰氧基合鉑一水合物。

專利CN200810195189.9公開了一種米鉑的制備方法，是采用順式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑與十四酸鹽，其中十四酸鹽分別為十四酸鈉、十四酸鉀和十四酸銨，以水為溶劑，但在制備順式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑須以順式-二鹵代［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑和硝酸銀制備得到，收率低。其反應式為：

專利WO94/14470公開了一種制備脂溶性鉑絡合物的制備方法，其中米鉑的制備方法是由順式-二碘［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑與十四酸銀在氯仿中反應制得，該方法制備得到的米鉑會有少量銀離子殘留，同時會有對人體有害的氯仿殘留。其反應式為：

日本專利JP11-315088和JP2004-83508公開的米鉑制備方法是在水中將順式-二氯代［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑與硝酸銀反應得到順式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑溶液，再加入氯仿和十四酸制備得到。該方法制備得到的米鉑同樣會有少量銀離子殘留，同時會有對人體有害的氯仿殘留，且總收率低。其反應式為：

發明內容

發明目的：針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供一種米鉑的制備方法，以實現提供一條新的合成路線，沒有銀離子殘留，不使用有毒溶劑，路線短，操作簡便，所得產品質量好，收率高，成本低，公益環保，易于工業化生產。

技術方案：為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種米鉑的制備方法：控溫40～90℃，在溶解量的反應溶劑加入奧沙利鉑和C₁₃H₂₇COOM，反應1~6d，制得米鉑；其中，奧沙利鉑與C₁₃H₂₇COOM的摩爾比為1：0.5~5，M為鈉、鉀、氨、鈣或含氮的有機堿。

反應式為：

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所述的含氮的有機堿，優選為三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺或二乙胺。

所述的反應溶劑為水、醇或水與醇的混合物；其中，醇為叔丁醇、乙醇、甲醇、異丁醇或異丙醇；混合物中醇的質量濃度為1~20%。

所述的奧沙利鉑與C₁₃H₂₇COOM的摩爾比優選為1：2~2.5。

反應溫度優選為40~80℃。

反應時間優選為48~100h。

米鉑的制備方法，優選方案具體包括：在100ml燒瓶中，加入60ml水，1.71g奧沙利鉑和2.25g十四酸鈉，加熱至50℃，攪拌反應48h，再加熱至70℃，反應1h，過濾，得類白色濾餅，在40℃真空干燥得3.42g米鉑，收率為97.72%；化學純度：99.86%；光學純度：99.96%。

米鉑的制備方法，優選方案具體包括：在250ml燒瓶中，加入150ml水，3.97g奧沙利鉑和5g十四酸鈉，加熱至50℃，攪拌反應72h，再加熱至70℃，反應1h，過濾，得類白色濾餅，在40℃真空干燥得7.66g米鉑，收率為97.95%。化學純度：99.92%。光學純度：99.86%。

順式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑的合成需使用順式-二氯代［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑或順式-二碘代［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑與硝酸銀在水中反應，經過濾、濃縮、析晶、過濾和干燥得順式-二硝酸［（1R，2R）-1，2-環己二胺］合鉑，會有銀離子殘留，然后再與十四酸在氯仿、二氯甲烷等溶劑中反應；或與十四酸鹽在水中制得米鉑。經研究發現，在水或醇中，奧沙利鉑在水中溶解度較米鉑小，在40℃以上十四酸鹽可以溶解在水中，可直接采用奧沙利鉑和十四酸鹽在水或醇中反應，所生成的米鉑直接從水中析出，經過濾、干燥等簡單操作得到米鉑，因奧沙利鉑已為藥用原料，故本品質量易于控制。