[發明專利]一種鹽酸托烷司瓊化合物

無效

• 申請號: 201110343022.4
• 申請日: 2011-11-03
• 公開（公告）號: CN102367252A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發明（設計）人: 嚴潔;黃欣
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D451/12
• 分類號: C07D451/12;A61K31/46;A61P1/08
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及鹽酸托烷司瓊的晶體及其制備方法，本發明還涉及使用這種晶體制造治療惡心和嘔吐的藥物。

背景技術

目前，化療和放療仍然是抗腫瘤的主要手段，但是由于其會引起惡心、嘔吐，往往導致患者的治療不能有效進行?；熀头暖熞饜盒?、嘔吐的機理，是因為放療、化療作用于胃腸道的粘膜組織，使胃腸的類嗜鉻細胞釋放多巴胺及5-羥色胺(5-HT)，這些神經遞質與5-HT₃受體結合，通過神經反射作用于嘔吐中樞而引起惡心、嘔吐。故5-HT是引起嘔吐的重要化學遞質，其基本結構是吲哚環。研究表明，托烷司瓊與5-HT₃受體的親和力最強，能極有效地競爭外周及中樞的5-HT₃受體，從而阻斷嘔吐的神經反射，具有能選擇性地阻斷5-HT₃受體的作用。單劑量給藥，藥效持久，無耐受，在每個放療、化療療程中可重復使用，沒有錐體外系反應。采用推薦劑量，可安全用于老年，肝、腎功能不全病人及兩歲以上兒童。托烷司瓊有針劑和膠囊兩種劑型，口服幾乎完全吸收(>95％),血藥達峰值時間為3小時。絕對生物利用度取決于劑量，當劑量為5?mg時，為6O％左右。其消除半衰期口服為8.6-41.9小時，靜注為7.3-30.3小時。經尿或膽汁排出，代謝物經尿和糞排出的比例為5：1?因此，每日給藥1次，能夠維持療效達24小時之久。在化療第1天，化療藥物輸注前半小時，靜脈緩慢滴注5?mg，就能良好控制惡心、嘔吐。托烷司瓊的副作用少，僅個別有一過性頭痛或便秘、疲勞及胃腸功能紊亂，這些癥狀不影響藥物的繼續使用。

鹽酸托烷司瓊(tropisetron?hydrochloride)為一止吐新藥，為吲哚甲酸衍生物，結構式如下：

鹽酸托烷司瓊結構式

鹽酸托烷司瓊由諾華公司研制開發，1992年在荷蘭上市，商品名為Navoban(嘔必停)，是一種高選擇性5-羥色胺3(5一HT₃)受體拮抗藥，適用于預防和治療兒童及成人癌癥化療、放療和手術后引發的惡心和嘔吐，現已在全球數十個國家上市。與同類藥物比較,本品具有療效確切、耐受性好、副反應小,且使用方便等優點。鹽酸托烷司瓊已在大中型醫院得到廣泛應用。

鹽酸托烷司瓊有多種制備方法，因制備方法尤其是精制方法不同，純度也有所不同。

在研究過程中，重復文獻的方法，得到的鹽酸托烷司瓊雜質個數較多，雜質總量較高，且制得的鹽酸托烷司瓊在高濕度條件下吸濕增重明顯。本發明得到的鹽酸托烷司瓊具有的優點：純度高，最大雜質小于1‰；穩定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。

發明內容

本發明的一個目的，公開了一種鹽酸托烷司瓊的晶體。

本發明的另一個目的，公開了鹽酸托烷司瓊晶體的制備方法。

本發明的又一個目的，公開了包含鹽酸托烷司瓊晶體的藥物組合物。

本發明還公開了鹽酸托烷司瓊晶體在制造治療惡心和嘔吐藥物中的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明提供了一種鹽酸托烷司瓊（式Ⅰ所示）晶體，

該鹽酸托烷司瓊晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu?Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，