[發(fā)明專利]一種制備厄他培南中間體的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110341183.X
• 申請(qǐng)日: 2011-11-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102690267A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任鵬;郭靖寧;李偉;范進(jìn)偉;明守鋒;陳崇洪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市海濱制藥有限公司;新鄉(xiāng)海濱藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D477/20
• 分類號(hào): C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李渤

1.一種通式PE所示的厄他培南中間體或其藥物可接受的鹽的制備方法，

所述制備方法包括：將式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽在化合物R₃P、堿存在下與式(IV)所示的碳青霉烯母核反應(yīng)來(lái)制備通式PE所示的厄他培南中間體或其藥物可接受的鹽，

其中R₁為羧基保護(hù)基，選自芐基、苯環(huán)上有取代基的芐基、烯丙基、三甲基硅烷基，R₁優(yōu)選為對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或烯丙基；

R₂為H或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基選自芐氧羰基、苯環(huán)上有取代基的芐氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；R₂優(yōu)選為H、對(duì)硝基芐氧羰基或?qū)籽趸S氧羰基；

化合物R₃P中的R為具有2至6個(gè)碳原子的烷基、苯基或有取代基的苯基，R優(yōu)選為正丁基或苯基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽先在化合物R₃P存在下反應(yīng)，再在堿存在下與式(IV)所示的碳青霉烯母核MAP反應(yīng)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑A中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑A選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈中的一種或多種；所述堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙基胺、二異丙基胺、N-甲基嗎啉、四甲基胍、吡啶以及吡啶環(huán)上具有取代基的取代吡啶中的一種或多種，優(yōu)選為四甲基胍和4-N，N-二甲氨基吡啶的混合體系。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述式(IV)所示的碳青霉烯母核與式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽的摩爾比為1∶0.45～0.65，優(yōu)選1∶0.55-0.6；

優(yōu)選地，所述化合物R₃P與式(IV)碳青霉烯母核的摩爾比為0.95～1.4∶1，優(yōu)選1.0～1.2∶1；

優(yōu)選地，所述堿與式(IV)碳青霉烯母核的摩爾比為3～4.5∶1，優(yōu)選3.5～4∶1；

優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑A與式(IV)碳青霉烯母核的體積/重量比為5～10∶1；

優(yōu)選地，所述反應(yīng)的溫度為-60～0℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)完成后，酸化反應(yīng)液，所述酸選自冰醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、甲酸、對(duì)甲苯磺酸、磺酸、苯甲酸、琥珀酸、乙二酸、三氟乙酸中的一種或多種，更優(yōu)選為冰醋酸和/或磷酸二氫鉀；

進(jìn)一步優(yōu)選地，還包括和/或抽濾或離心分離所得反應(yīng)沉淀，得到式PE所示的厄他培南中間體或其藥物可接受的鹽。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

1)制備式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽；

2)將式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽置于包含化合物R₃P的有機(jī)溶劑A中進(jìn)行反應(yīng)，再將堿和上述反應(yīng)產(chǎn)物與式(IV)所示的碳青霉烯母核MAP混合進(jìn)行反應(yīng)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中制備式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽包括：將式ES所示的厄他培南側(cè)鏈或其藥物可接受的鹽在氧化劑存在下反應(yīng)，得到式(III)所示的厄他培南側(cè)鏈二聚體或其藥物可接受的鹽，

其中R₂為H或氨基保護(hù)基，所述氨基保護(hù)基選自芐氧羰基、苯環(huán)上有取代基的芐氧羰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；R₂優(yōu)選為H、對(duì)硝基芐氧羰基或?qū)籽趸S氧羰基。