[發(fā)明專(zhuān)利]一種左旋泮托拉唑鈉的制備及純化方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110340811.2
• 申請(qǐng)日: 2011-11-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102382103A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 強(qiáng)建華;魏紅亮
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 陜西合成藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種左旋泮托拉唑鈉的制備及純化方法。

技術(shù)背景：

左旋泮托拉唑鈉(Levpantoprazole?Sodium)，化學(xué)名S-(-)-5-二氟甲氧基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亞磺酰基〕-1H-苯并咪唑鈉，是繼奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)之后的第三代質(zhì)子泵抑制劑，是目前已應(yīng)用于臨床的泮托拉唑的單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體S-(-)-泮托拉唑的鈉鹽。該藥特點(diǎn)是在代謝過(guò)程中不易與細(xì)胞色素p450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。該藥主要用于治療與胃酸分泌紊亂有關(guān)的疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和佐-艾氏綜合癥等。臨床上已證明較外消旋體和R-構(gòu)型的泮托拉唑，S-構(gòu)型泮托拉唑的療效好、毒副作用低。

現(xiàn)有技術(shù)制備左旋泮托拉唑鈉對(duì)應(yīng)體的方法描述于WO9208716和WO9627989中，WO9208716是通過(guò)拆分的方法合成，此法制得泮托拉唑鈉光學(xué)對(duì)映體所需成本較大，并不適用于大生產(chǎn)；WO9627989是采用手性氧化合成，此反應(yīng)容易進(jìn)行，但后處理繁瑣且反應(yīng)生成副產(chǎn)物多對(duì)成鹽純度有較大影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和，簡(jiǎn)單，容易操作，純度高、外觀好且適用于工業(yè)化生產(chǎn)的左旋泮托拉唑鈉的制備方法。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明共采用如下方法獲得純度高的左旋泮托拉唑鈉，該方法是步驟是：1、在反應(yīng)釜中加入5-二氟甲氧基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑1kg、7.5L甲苯、D-酒石酸二乙脂(DET)380g、鈦酸四異丙酯255g和少量水，攪拌升溫至60～85℃成透明溶液，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液降溫至0～10℃，加入153ml的N，N-二異丙基乙基胺，然后緩慢分三次滴加過(guò)氧化氫二異丙苯(DCP，濃度80％)1kg，-5～10℃反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，用甲基叔丁基醚洗滌，將洗滌后的白色粉末固體溶解在3L?2％NaOH溶液中，加入0.5～5％的藥用炭攪拌脫色5～60mi?n，過(guò)濾，濾液用5％冰醋酸調(diào)節(jié)pH?9.0～10.0，加入丙酮1L，繼續(xù)調(diào)節(jié)pH?7.0～8.0，-10～10℃攪拌析晶，過(guò)濾，用水洗滌，得類(lèi)白色固體，即左旋泮托拉唑粗品0.68kg。

更具體的說(shuō)上述步驟中氧化反應(yīng)容器中所加入的有機(jī)溶劑為：甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基異丁基酮中的一種或幾種，優(yōu)選甲苯、乙酸乙酯。其加入體積為原料加入量的3～15倍

上述步驟中用到的手性助劑為(+)-D-酒石酸衍生物，優(yōu)選D-酒石酸二乙脂、D-酒石酸二甲脂中的一種或幾種。其加入量為5-二氟甲氧基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑加入摩爾數(shù)的0.3～2倍，并與鈦酸四異丙酯摩爾比為1.2～2.4∶1。

上述步驟中用到的氧化劑可為過(guò)氧化氫二異丙苯、過(guò)氧化氫異丙苯、間氯過(guò)氧苯甲酸、氯化三乙基卡銨、過(guò)氧化枯烯酸、過(guò)氧乙酸中的一種或幾種，優(yōu)選過(guò)氧化氫二異丙苯、過(guò)氧化氫異丙苯、過(guò)氧化枯烯酸。用量為原料投入摩爾量的1.2-2倍，優(yōu)選1.45-1.55倍。

上述氧化溫度優(yōu)選在-10℃與25℃之間，特別是在-2℃～2℃，并在合適的堿存在下進(jìn)行，優(yōu)選N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺。加入量為原料投入摩爾量的0.2～0.5倍

上述氧化步驟提到的反應(yīng)體系中需加入少量水，加水量應(yīng)為手性拆分劑摩爾量的1/8～1/2，由于反應(yīng)溶劑中可能存在微量的水，故實(shí)際反應(yīng)中額外加水量可適當(dāng)減少，應(yīng)為相當(dāng)于0～1/2手性助劑摩爾量。

上述步驟中反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)過(guò)濾除去過(guò)氧化雜質(zhì)，洗滌后可以獲得純度較高的左旋泮托拉唑。

上述步驟中調(diào)pH所用的酸為冰醋酸、鹽酸或磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選冰醋酸。

上述步驟中調(diào)pH所用的堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。

2、將0.68kg左旋泮托拉唑粗品進(jìn)行重結(jié)晶，用丙酮2L，5％NaOH?60ml，在45℃左右溶解上述固體，待溶液溶清后加入2％的藥用炭攪拌脫色20min，過(guò)濾，濾液滴加水至6.8L，冰水浴攪拌1小時(shí)～2小時(shí)，用5％冰醋酸調(diào)節(jié)pH?7.0～8.0，攪拌析出固體，過(guò)濾即得。所得固體在35～50℃減壓干燥，得左旋泮托拉唑精制品0.56kg。