[發明專利]一種用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物

有效

• 申請號: 201110340807.6
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN103083689A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 李聰;高西輝;嚴蕙蕙
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;A61K49/18;A61K49/00;A61K49/14
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

1.一種用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，由樹枝狀高分子作為載體，與Angiopep-2肽鏈和c[RGDyK]環肽連接制成跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其結構為：Den-(NIRP)_x-(MRICA)_y-(PEG-c[RGDyK])_z-(PEG-Angiopep-2)_v；。

其中，Den為影像藥物載體的樹枝狀高分子；

NIRP為熒光基團，x代表標記在載體上熒光基團數目；NIRP以酰胺鍵形式標記到所述樹枝狀高分子上；

MRI?CA為T1加權順磁性基團，y代表標記在載體上順磁性基團數目；CA以酰胺鍵形式標記到樹枝狀高分子上；

PEG為聚乙二醇，c[RGDyK]環肽及Angiopep-2肽通過雙功能化PEG橋連到樹枝狀高分子上；z代表載體上PEG-c[RGDyK]標記數目，v代表載體上PEG-Angiopep-2標記數目。

2.按權利要求1所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，所述的樹枝狀高分為2-8代的聚酰胺樹枝狀高分子；

所述的熒光基團選自熒光素，羅丹明，IR783或Cy5.5；

所述的MRI?CA選自Gd-DOTA或Gd-DTPA。

3.按權利要求1所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，所述的用于橋連多肽的雙功能化PEG的兩端分別是N-羥基琥珀酰亞胺酯和馬來酰亞胺；用于橋連Angiopep-2的雙功能化PEG的兩端分別是伯胺基和馬來酰亞胺。

4.按權利要求3所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，PEG上的馬來酰亞胺與樹枝狀高分子上伯胺基反應得到Den-PEG中間產物。

5.按權利要求3所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，

所述的c[RGDyK]環肽上的伯氨基與PEG上的N-羥基琥珀酰亞胺酯反應得到PEG-c[RGDyK]；PEG上的馬來酰亞胺與樹枝狀高分子上伯胺基反應得到通過PEG橋連的Den-PEG-c[RGDyK]化合物。

6.按權利要求3所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，

所述的PEG上伯胺基與3-(2-吡啶二巰基)丙酸N-羥基琥珀酰亞胺酯反應得到修飾有吡啶二巰基的PEG。

7.按權利要求1所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，

所述的Angiopep-2肽的氨基酸序列為TFFYGGSRGKRNNFKTEEY，在其肽鏈C端引入半胱氨酸得到序列為TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC的肽鏈，該肽鏈半胱氨酸上的巰基與標記在樹枝狀高分子上的2-吡啶二巰基縮合得到通過PEG橋連的Den-PEG-Angiopep-2化合物。

8.按權利要求1所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，所述的納米藥物Den-Angio-RGD和Den-RGD的流體動力學粒徑分布和Zeta電位分別為：平均直徑是15.6nm和13.2nm，平均Zeta電位是+8.6和+11.6mV。

9.按權利要求1所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，所述的腦腫瘤是毛細胞型星形細胞瘤(I級)；低度彌漫型星形細胞瘤(II級)；間變型星形細胞瘤(III級)及多型性膠質母細胞瘤(IV級)。

10.按權利要求1所述的用于腦腫瘤診斷的跨血腦屏障靶向多模態納米藥物，其特征在于，標記在納米藥物上的c[RGDyK]環肽特異性識別腦血管內皮細胞和腦膠質瘤細胞上高表達的整合素蛋白α_Vβ₃受體；Angiopep-2特異性識別腦血管內皮細胞和腦膠質瘤細胞上低密度脂蛋白相關受體。