[發明專利]孟魯司特鈉中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201110340250.6
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN102442947A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 王天昊;余青冬;袁斌;張范;王海龍;林志鵬;潘龍岡
• 申請（專利權）人: 上海瓔黎科技有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;鐘華

技術領域

本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體涉及孟魯司特鈉中間體的制備方法。

背景技術

孟魯司特鈉(Montelukast?Sodium)的化學名為：2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)丙硫基)甲基)環丙基)乙酸鈉，該化合物可以用作止喘劑、抗過敏劑等。該化合物首先由加拿大Merk?Frosst公司合成，并由該公司在CN1061407A中公開了該化合物的結構及其制備方法，其合成方法是將1(S)-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)丙醇與2-(1-(巰甲基)環丙基)乙酸酯反應制備。

CN1428335A中公開了另一種孟魯司特鈉合成方法，該方法是以2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3(R)-羥基丙基)苯甲酸甲酯為原料，將羥基轉化為離去基團磺酸酯，然后與硫代乙酸鹽反應得到2-(3-(3-(2-(7-氯-2喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3(R)-(乙酰巰基)丙基)苯甲酸甲酯，然后再與格氏試劑反應，得到巰基叔醇，然后與2-(1-溴甲基)環丙基乙酸酯反應得到2-(1-((1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(E)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)丙硫基)甲基)環丙基)乙酸酯，將環丙基乙酸酯在堿作用下得到環丙基乙酸，然后與氫氧化鈉進一步作用得到目標化合物孟魯司特鈉。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于：為了克服制備孟魯司特鈉中間過程復雜，反應條件苛刻，副反應多，提純處理繁瑣的缺陷，而提供了孟魯司特鈉中間體的制備方法。本發明的制備方法反應條件溫和，產物單一，提純簡便，得到的中間體光學純度高并且產率較高，更適用于工業化生產。本發明制得的中間體可進一步用來制備含有該中間體結構片段的各種化合物。

本發明提供了一種如式V所示的孟魯司特鈉中間體的制備方法，其包括下列步驟：惰性氣體下，溶劑中，在堿的作用下，將如式III所示的化合物與親核試劑化合物IV進行親核取代反應，反應溫度為0℃～30℃；

其中，R為含C_1～5的直鏈或支鏈烷基、芐基或取代芐基。

本發明中，所述的取代芐基中的取代基指任何不影響巰基親核取代反應的取代基，一般為不帶質子氫的取代基，如含C_1～20的直鏈或支鏈烷基(優選含C_1～10的直鏈或支鏈烷基，更優選含C_1～5的直鏈或支鏈烷基)、含C_1～20的烷氧基(優選含C_1～10的烷氧基，更優選含C_1～5的烷氧基)、硝基和含1～20個碳原子的二烷基胺基(優選含1～10個碳原子的二烷基胺基，更優選含1～5個碳原子的二烷基胺基)等。

本發明中，所述的親核反應的反應條件可為本領域常規的親核反應的反應條件，如參考文獻US2009/326232A1，2009；Page?column?5中的反應條件。本發明特別選擇下述反應條件。

本發明中，所述的制備方法，較佳地包括下列反應步驟：將式III化合物、式IV化合物、堿與溶劑混合時，較佳地將溫度控制在0℃～5℃。

本發明中，所述的堿較佳地為無機堿，更佳地為堿金屬的氫化物、堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的碳酸氫鹽；所述的堿金屬的氫化物較佳地為氫化鈉、氫化鉀或氫化鋰；所述的堿金屬的碳酸鹽較佳地為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等，更佳地為碳酸銫；所述的堿金屬的碳酸氫鹽較佳地為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

本發明中，所述的堿和式III化合物的摩爾比較佳地為1～3∶1，更佳地為1～2∶1，最佳地為1.5∶1。

本發明中，所述的溶劑可為非質子溶劑，較佳地為非質子偶極溶劑，更佳地為DMF。

本發明中，所述的溶劑的量較佳地為5mL/g式III化合物～20mL/g式III化合物，更佳地為10mL/g式III化合物～15mL/g式III化合物，最佳地為12.5mL/g式III化合物。

本發明中，所述的化合物III和化合物IV的摩爾比較佳地為1∶1～1∶2，更佳地為1∶1～1∶1.5，最佳地為1∶1.1。

本發明中，所述的親核反應結束后，所用的后處理可為本領域親核反應常規的后處理方法，較佳地經飽和食鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，過濾濃縮即可。