[發明專利]甲磺酸伊馬替尼片芯、包衣片及其制備方法

無效

• 申請號: 201110340232.8
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN103083273A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 施斌;周耀
• 申請（專利權）人: 上海睿智化學研究有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/506;A61P35/02;A61P35/04
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;鐘華

技術領域

本發明涉及藥物領域，尤其涉及一種甲磺酸伊馬替尼片芯、包衣片及其制備方法。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼，化學上稱是4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽。甲磺酸伊馬替尼適用于治療費城染色體陽性慢性髓細胞性白血病(CML)和Kit(CD117)陽性不可切除的和/或轉移性惡性胃腸道間質癌(GIST)。

伊馬替尼的作用機制是競爭性抑制三磷酸腺苷(ATP)與胸苷激酶(TK)受體如KIT的結合位點，阻滯TK磷酸化，從而抑制信號傳導，并可抑制與激酶活性相關的KIT突變(引起KIT受體活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3種：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生長因子(PDGF)受體。伊馬替尼可通過功能獲得性KIT突變引起不依賴干細胞因子的激活作用來減少來自GIST的細胞系(GIST882)的激酶磷酸化，當濃度達到1umol/L時，可完全抑制激酶磷酸化。

經過廣泛的臨床驗證后，伊馬替尼已獲得了全球醫藥學界的高度評價，2002年2月1日FDA又批準了其第2個適用癥-用于治療胃腸道間質細胞癌的治療，目前已作是慢性粒細胞白血病的一線治療用藥。

伊馬替尼也是第一個根據腫癌細胞活動原理設計的藥物，從而使許多患者堅定了戰勝癌癥病魔的信心。在美國、歐盟和日本等國獲得罕見病藥物的地位后，現今已在全世界80多個國家核準用于慢性粒細胞白血病，而在許多發達國家和發展中國家也核準用于胃腸道間質細胞瘤的治療。

目前市售的甲磺酸伊馬替尼制劑有100mg硬明膠膠囊和100mg、400mg的膜衣片。這些市售的甲磺酸伊馬替尼制劑中的藥物活性成分皆是伊馬替尼的甲磺酸鹽β晶型。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服了現有甲磺酸伊馬替尼制劑中的藥物活性成分都是伊馬替尼的甲磺酸鹽β晶型的缺陷，提供了一種甲磺酸伊馬替尼片芯、包衣片及其制備方法，本發明的甲磺酸伊馬替尼包衣片具有溶出速率大、快速釋放的優勢，結合了甲磺酸伊馬替尼藥物本身的性質，可用多種工藝進行制劑制備，有利于控制生產成本，實現大規模產業化。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種甲磺酸伊馬替尼片芯，其配方由藥物活性成分和賦形劑組成；所述的藥物活性成分是20～70％的甲磺酸伊馬替尼α晶形，所述的賦形劑包括10～50％的填充劑、0～10％的粘合劑、10～30％的崩解劑、0.1～5％的助流劑和0.1～2％的潤滑劑；所述的百分比是占所述甲磺酸伊馬替尼片芯重量的重量百分比。

其中，所述的甲磺酸伊馬替尼α晶形的粒徑小于20um。

本發明的一優選實施方案中，所述的甲磺酸伊馬替尼片芯由30～50％的甲磺酸伊馬替尼α晶形、25～50％的填充劑、0～3％的粘合劑、12～20％的崩解劑、0.5～1.1％的助流劑和0.5～1.2％的潤滑劑組成；所述的百分比是占所述甲磺酸伊馬替尼片芯質量的重量百分比。

所述的賦形劑選用本領域的常規賦形劑，可以是下述參考資料中公開了的用于配置口服劑型的技術和賦形劑。見藥用賦形劑手冊(The?Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients)，第4版，Rowe等人編輯，American?Pharmaceuticals?Association(2003)；和Remington：藥學科學和實踐(Remington：the?Science?and?Practice?of?Pharmacy)，第20版，Gennaro，Ed.，Lippincott?Williams?&Wilkins(2003)。

所述的填充劑是本領域常規的填充劑；較佳地，所述的填充劑是微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和預膠化淀粉中的一種或多種。

所述的粘合劑是本領域常規的粘合劑；較佳地，所述的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；更佳地，所述的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、羥丙基纖維素EF、羥丙基纖維素LF、羥丙基甲基纖維素E3和羥丙基甲基纖維素E5中的一種或多種。

所述的崩解劑是本領域常規的崩解劑；較佳地，所述的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。

所述的助流劑是本領域常規的助流劑；較佳地，所述的助流劑是滑石粉和/或微粉硅膠。