[發(fā)明專利]醋酸烏利司他及其關(guān)鍵中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110339479.8
• 申請(qǐng)日: 2011-11-01
• 公開（公告）號(hào): CN102516345A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅軍芝;孫永強(qiáng);羅訊;嚴(yán)益民;王兆軍;錢明霞;屠永銳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司;常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號(hào): C07J41/00
• 分類號(hào): C07J41/00;C07J21/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

1.一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟：見反應(yīng)式V：

反應(yīng)式中R為羥基的保護(hù)基，R為-CH(CH₃)OR₁、-COR₂或2-四氫吡喃基，所述R₁和R₂分別為C₁-C₁₀烷烴基或芳烴基，或所述R₃，R₄及R₅分別為C₁-C₁₀烷烴基，它們?yōu)橄嗤虿幌嗤?/p>

(1)以3，3-(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮為原料，以醇類為反應(yīng)溶劑，弱酸性條件下，于-10℃至室溫條件下，與氰基試劑反應(yīng)，選擇性得到3，3-亞乙二氧基-17β-氰基-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯化合物III；

(2)化合物III在溶劑中，在酸性條件下，與羥基保護(hù)基試劑反應(yīng)得到式IV化合物；

(3)式IV化合物在溶劑中，經(jīng)與甲基化試劑反應(yīng)，接著在酸性條件下水解得到5(10)，9(11)-二烯-3，20-二酮化合物V1或4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物V2或兩者的混合物式V化合物；

(4)在室溫下，二氯甲烷，對(duì)甲苯磺酸及原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯催化下，式V化合物與乙二醇反應(yīng)，得到(3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯化合物VI；

(5)化合物VI經(jīng)過氧化氫環(huán)氧化得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-17α-羥基-5，10-環(huán)氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯化合物VII；

(6)化合物VII與4-(N，N-二甲基氨基)苯基溴化鎂格氏試劑加成后得到3，3，20，20-雙(亞乙二氧基)-5α，17α-二羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯化合物VIII；

(7)化合物VIII在酸性條件下水解得到17α-羥基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9(10)-二烯-3，20-二酮化合物IX；

(8)化合物IX在二氯甲烷中，在0-10℃下用冰醋酸、高氯酸和醋酐作為乙酰化試劑乙酰化反應(yīng)得到醋酸烏利司他化合物Ⅰ。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式IV化合物通過化合物III與羥基保護(hù)基試劑反應(yīng)制得：

式IV中R為-CH(CH₃)OR₁、-COR₂或四氫吡喃基，所述R₁和R₂分別為C₁-C₁₀烷烴基或芳烴基；

所述羥基保護(hù)基試劑選自酸酐、酸、酰氯、2，3-二氫吡喃、三甲基硅鋰，或乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基異丁醚或乙烯基甲醚。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式V化合物通過式IV化合物在溶劑中與甲基鋰試劑或甲基格氏試劑反應(yīng)后，經(jīng)酸性條件下水解制得：

式IV中R為-CH(CH₃)OR₁、-COR₂或2-四氫吡喃基；所述R₁和R₂分別為烷烴基、芳烴基或所述R₃，R₄及R₅分別為為C₁-C₁₀烷烴基，它們相同或不相同。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，式V的化合物先經(jīng)化合物III與羥基保護(hù)基試劑反應(yīng)后得到式IV化合物，反應(yīng)結(jié)束后不經(jīng)分離直接將反應(yīng)液用堿調(diào)PH至堿性，然后與甲基鋰或甲基格氏試劑反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后直接或經(jīng)處理后在溶劑和酸性條件下水解得到；所述羥基保護(hù)基試劑選自酸酐、酸或酰氯；或三甲基硅鋰、氯甲基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；或乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基異丁醚、乙烯基甲醚；或2，3-二氫吡喃。