[發明專利]一種伊曲康唑異構體口服溶液

有效

• 申請號: 201110339205.9
• 申請日: 2011-10-31
• 公開（公告）號: CN102362855A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發明（設計）人: 傅和亮;謝永立
• 申請（專利權）人: 廣州維美投資有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/496;A61K47/40;A61P43/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 莫瑤江;劉明星

技術領域：

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種以伊曲康唑的異構體-2S4R伊曲康唑作為抑制血管 新生的藥物的伊曲康唑異構體口服溶液。

背景技術：

伊曲康唑或(±)-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二噁烷-4- 基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，結構如式(Ⅰ) 所示，是美國專利US4267179公開的一種可以口服、非腸道和局部的廣譜抗真菌化合物，商 品名SPORANOX。伊曲康唑是四個非對映體(兩個對映體對)的、具有三個手性中心的1∶1∶1∶1 外消旋混合物，對應為2S4R2′S、2S4R2′R、2R4S2′S、2R4S2′R伊曲康唑，術語“2S4R伊曲康 唑”當使用于下文時應廣義地解釋且包含2S4R2′S、2S4R2′R異構體中的一個或其兩個的混合 物的游離堿形式和藥學上可接受的鹽。為避免混合物臨床應用的不利影響，美國專利第 5,474,997號公開了2R4S伊曲康唑治療局部和全身真菌、酵母菌和皮膚霉菌感染的方法及組 合物。中國專利公開號：101711156，申請號：200880019020.6，發明名稱：作為血管新生抑 制劑的伊曲康唑的手性純的異構物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制劑中公開了2S4R伊曲康 唑的制備方法。

伊曲康唑在水性介質中溶解度極低，制備成口服制劑非常困難，市場銷售的含伊曲康唑 的口服溶液劑商品名是Sporanox。口服溶液中伊曲康唑的濃度10mg/ml，水溶液中添加的藥 用輔料包括羥丙基-β-環糊精、丙二醇、山梨醇、鹽酸、氫氧化鈉、糖精鈉和矯味劑。加入羥 丙基-β-環糊精的目的是通過形成包合物改善伊曲康唑的水溶性。美國專利第6340698號公開 了一種不含環糊精的口服溶液配方，由伊曲康唑、一種酸、一種或幾種醇性溶劑組成，其中 醇性溶劑用量從200到800mg/ml。在實施例中使用的酸是濃度4mg/ml的鹽酸，醇性溶劑是 濃度520mg/ml丙二醇，溶液中還含有70％山梨醇660mg/ml；但隨后的發現這種配方沒有 Sporanox溶液穩定。美國專利第2007021438號公開了一種改進配方，解決了該溶液不穩定問 題，配方的組成上增加丙二醇的用量超過800mg/ml，溶液的含水量減少到180mg/ml以下， 同時減少了酸的用量。歐洲專利第1698327號也公開了一種不含羥丙基-β-環糊精的口服溶液 配方，口服溶液由伊曲康唑、丙二醇、鹽酸、山梨醇、糖精鈉、矯味劑和氫氧化鈉組成，由 于配方中添加0.01-0.8％水溶性纖維素提高了口服溶液的穩定性。

在Sporanox口服溶液使用說明書中描述的配方羥丙基-β-環糊精濃度高達40％，而主藥伊 曲康唑的濃度僅有1％。羥丙基-β-環糊精口服安全性在動物和人體試驗中早已得到證實，但 Jiri和Pitha[J?Pharm?Sci，1996；85(1)：96]提出盡管羥丙基-β-環糊精自身沒有毒性，但是它可 以通過增加親脂性毒物和致癌物在胃腸道中的吸收而影響健康。使用過量的羥丙基-β-環糊精 是不妥的，最好不要大量用于口服。

發明內容：

本發明的目的是提供一種能夠減少環糊精的用量，從而提高藥物臨床使用劑量和用藥周 期，增加臨床治療效果，降低不良反應，降低生產成本、穩定性好的伊曲康唑異構體口服溶 液。

2S4R伊曲康唑與2R4S伊曲康唑為非對映同分異構體，顯然具有不同的理化性質，本發 明通過實驗發現，2S4R伊曲康唑代替伊曲康唑(四種異構體)與羥丙基-β-環糊精制備的包 合物，在減少羥丙基-β-環糊精用量的情況下依然可以大大改善2S4R伊曲康唑的溶解性能， 從而實現了本發明的目的。

本發明的伊曲康唑異構體口服溶液，包括伊曲康唑、環糊精或者其衍生物，和其他輔料， 其特征在于，所述的伊曲康唑為2S4R伊曲康唑。

所述的環糊精或者其衍生物是指α-環糊精或其衍生物、β-環糊精或其衍生物、γ-環糊精或 其衍生物，最優選的環糊精衍生物是羥丙基-β-環糊精，其中M.S.在0.35到0.50的范圍中， 含有少于1.5％的未取代的β-環糊精。

所述的其他輔料包括醇性共溶劑、酸性水性介質、水溶性纖維素、甜味劑、矯味劑、pH 調節液和蒸餾水。