[發(fā)明專利]紫草素類化合物在制備抗補(bǔ)體藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110339029.9
• 申請(qǐng)日: 2011-10-31
• 公開（公告）號(hào): CN103083292A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳道峰;金家宏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/222
• 分類號(hào): A61K31/222;A61P37/02;C07C69/18;C07C69/533;C07C67/48
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及紫草素類化合物在制備抗補(bǔ)體藥物中的新用途，所述的紫草素類化合物包括化合物紫草素(1)、2，3-二甲基-2-戊烯酰紫草素(2)和乙酰紫草素(3)。

背景技術(shù)

補(bǔ)體系統(tǒng)的過度激活會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征等多種疾病。目前對(duì)此類疾病尚無理想的治療藥物。有關(guān)抗補(bǔ)體藥物的研究多年來一直是世界藥學(xué)研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。研究顯示，直接從天然產(chǎn)物中研究開發(fā)補(bǔ)體抑制劑的成本低，并且大多數(shù)活性成分作為天然產(chǎn)物的一部分可以直接被機(jī)體消化吸收，因此近年來從天然來源中尋找新的具有抗補(bǔ)體活性的藥物受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。國(guó)內(nèi)外的學(xué)者從包括海洋生物在內(nèi)的天然產(chǎn)物中分離得到大量的具有補(bǔ)體系統(tǒng)抑制作用的單體化合物，為抗補(bǔ)體藥物的研究與開發(fā)提供了廣闊的前景。

新疆紫草(Arnebia?euchroma(Royle)Johnst)為紫草科(Boraginaceae)紫草屬(Arnebia)植物，多年生草本。新疆紫草的干燥根味苦，性寒。有涼血活血、清熱解毒、滑腸通便的功能，可用于預(yù)防麻疹、熱病斑疹、黃疸、紫癜、吐衄尿血、血淋、血痢、癰腫瘡毒、丹毒、濕疹、燒傷、熱結(jié)便秘。近年來的研究發(fā)現(xiàn)其具有抗癌、抗炎、抗菌等作用。臨床可用于治療急、慢性肝炎、肝硬化(腹水)；扁平疣、銀屑病等皮膚病；局部應(yīng)用治療燒傷和促進(jìn)傷口愈合；滴眼劑用于治療單皰病毒性角膜炎，對(duì)上皮型樹枝狀和淺實(shí)質(zhì)層樹枝狀角膜炎有一定療效；油劑用于治療嬰兒皮炎、濕疹、陰道炎、子宮頸炎等。近年來對(duì)紫草的化學(xué)成分的研究主要集中于分離及結(jié)構(gòu)鑒定上，從中分離得到了一些苯醌類、單萜紫草酚類等化合物，迄今為止尚未見對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)具有抑制作用的化合物的報(bào)道。臨床實(shí)踐中急需高效、低毒、專一的新型補(bǔ)體抑制劑問世。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供新的具有抗補(bǔ)體活性的物質(zhì)，具體涉及紫草素類化合物，特別涉及其中的化合物紫草素(1)、2，3-二甲基-2-戊烯酰紫草素(2)和乙酰紫草素(3)。

本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供上述的紫草素類化合物在制備抗補(bǔ)體藥物中的用途。

本發(fā)明應(yīng)用現(xiàn)代藥理篩選方法，對(duì)植物藥中的抗補(bǔ)體活性物質(zhì)進(jìn)行研究，從紫草科(Boraginaceae)紫草屬(Arnebiae)植物新疆紫草(Arnebia?euchroma(Royle)Johnst)干燥根中的醇提取物的乙酸乙酯部位分離得到紫草素類化合物，包括化合物紫草素(1)、2，3-二甲基-2-戊烯酰紫草素(2)和乙酰紫草素(3)，并證實(shí)其對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑和旁路途徑均有抑制作用。

本發(fā)明的活性紫草素類化合物具有下述結(jié)構(gòu)通式的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其中，當(dāng)R＝CH＝C(CH₃)₂時(shí)，化合物為紫草素(1)；當(dāng)R＝CH₂CCH₃＝C(CH₃)₂時(shí)，化合物為2，3-二甲基-2-戊烯酰紫草素(2)；當(dāng)R＝CH₃時(shí)，化合物為乙酰紫草素(3)。

本發(fā)明所述的紫草素類化合物通過下述方法制備：

新疆紫草根粗粉20kg，室溫下以95％乙醇反復(fù)冷浸、滲漉提取數(shù)次后，減壓回收溶劑，得到浸膏820g，浸膏懸浮于蒸餾水中，以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到乙酸乙酯萃取物420g。乙酸乙酯萃取物180g經(jīng)硅膠柱色譜，以石油醚(60～90℃)、石油醚(60～90℃)-丙酮、丙酮梯度洗脫，所得流分以不同洗脫劑進(jìn)行反復(fù)硅膠柱色譜，SephadexLH-20純化和制備色譜，分離得到化合物紫草素(1)，2，3-二甲基-2-戊烯酰紫草素(2)和乙酰紫草素(3)。

本發(fā)明中，紫草素(1)：暗紅色粉末，¹H?NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ12.51(1H，d，J＝6.2Hz)，12.35(1H，d，J＝6.2Hz)，8.19(2H，s)，8.11(1H，s)，5.36(IH，t，J＝7.2Hz)，5.19(1H，s)，2.55(2H，m)，2.08(3H，t，J＝0.9Hz)，1.86(3H，t，J＝0.9Hz)，1.61(3H，s)，1.51(3H，s)。