[發明專利]一種頭孢地嗪酸側鏈中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201110338870.6
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN102503809A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 蔡為明
• 申請（專利權）人: 臺州市匯恩化工有限公司
• 主分類號: C07C59/21
• 分類號: C07C59/21;C07C51/16;C07C51/285;C07C51/275
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

[技術領域]

本發明涉及一種醫藥中間體的合成方法，尤其涉及到一種頭孢地嗪酸側鏈中間體的合成方法。

[背景技術]

頭孢地嗪類藥物是德國赫斯特公司和法國羅賽爾公司共同開發的第三代廣譜半合成頭孢菌素類抗生素，于1990年首先在日本上市，我國于1997年批準進口其粉針劑應用于臨床，商品名“莫敵”，2001年正式投產，它屬于耐β內酰胺酶的新型第三代頭孢菌素，是目前唯一兼具廣譜強力抗菌和免疫調節活性雙重作用的頭孢類抗生素，且毒副作用小，符合嬰幼兒抗感染的需要，同時，頭孢地嗪類藥物對各種革蘭陽性及陰性菌均具有較強的殺滅作用，同時具有免疫增強作用，是抗生素發展史上的一大飛躍。

頭孢地嗪酸是生產頭孢地嗪類藥物的重要原料，其化學名為(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-{[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。其結構式為：

其中，虛線框內的部分為頭孢地嗪酸側鏈，其化學名稱為2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸，這種側鏈的合成為現有技術，在此技術中，需要用到一種名為3-氯-4-氧代戊酸的中間體，目前，3-氯-4-氧代戊酸普遍采用4-氧代戊酸和氯化亞砜或氯化硫酰的取代反應來制備，其原理如下圖所示：

利用這種方法生產的3-氯-4-氧代戊酸還存在多氯取代、氯化同分異構體等多種副產物，如3，3-二氯-4-氧代戊酸、2-氯-4-氧代戊酸、5-氯-4-氧代戊酸等，而且對目標產物純化的難度很大，最終導致混合的氯化產物在用于2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成時，產品的產率、純度都很低。

[發明內容]

本發明需要解決的技術問題在于克服現有技術的缺陷，提供一種利用3-氯-4-氧代戊醇生產3-氯-4-氧代戊酸的合成方法。

為解決上述問題，本發明是通過以下技術方案來實現的：

首先，在原料的選擇上，本發明中選用的原料3-氯-4-氧代戊醇是合成維生素B1的重要中間體，其生產技術為現有技術，具體是將α-乙酰基-γ-丁內酯經氯取代、水解兩步制備而成，它的合成原理如下：

水解反應

由于在取代反應時，α-乙?；?γ-丁內酯中酯環的α碳上的氯取代的選擇性幾乎為100％，而且均為單氯取代，因此在水解反應時，生成的3-氯-4-氧代戊醇不存在多氯取代或同分異構體，從而保證了原料的高純度。

第二，在3-氯-4-氧代戊酸的合成方法上，簡單的說，本發明是基于3-氯-4-氧代戊酸的生產3-氯-4-氧代戊醇先被氧化成3-氯-4-氧代戊醛，然后繼續氧化，3-氯-4-氧代戊醛被氧化成3-氯-4-氧代戊酸這一原理來實現的。

具體地，3-氯-4-氧代戊酸的具體生產工藝為：底物和氧化劑的摩爾比為1∶1-1∶3稱量好，在溶劑中加入底物即3-氯-4-氧代戊醇，底物在溶劑中的濃度占5％-35％，緩慢升溫至20-80℃，在保持一定溫度下，于1-6小時內加入氧化劑(氧化劑分3-5批次間隔相同時間加入)，繼續保溫反應1-5小時，反應結束后，冷卻至室溫，pH值調節在1-5之間，加入乙酸乙酯萃取，分液，水層繼續用乙酸乙酯萃取2-3次，合并乙酸乙酯層，蒸餾除去乙酸乙酯，得到成品，產品收率70-90％，純度達92-98％，可以不經提純直接用于側鏈合成。

本發明中所選用的氧化劑氧化性較強，若一次性將全部氧化劑投入反應體系中，會引發底物的急劇氧化甚至會發生爆炸，且分批加入氧化劑會保證氧化劑與底物的充分混合；體系的pH值調節在酸性范圍內是為了防止在反應中出現副產物——羧酸鹽類。另外，在使用過氧乙酸作為氧化劑時，切勿帶入金屬離子，否則會在反應中發生爆炸。

[附圖說明]

圖1為本發明的原理圖。

[具體實施方式]

實施例1

在250mL四口玻璃瓶中加入124.25g蒸餾水，然后加入底物即3-氯-4-氧代戊醇53.25g，緩慢升溫至60℃，開始保溫，每隔36分鐘加入一次活性二氧化錳，一共加5次，每次二氧化錳的加量均為8.7g，繼續保溫反應5小時，反應結束后，冷卻至室溫，pH值調節至3，加入乙酸乙酯萃取，分液，水層繼續用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，蒸餾除去乙酸乙酯，得到成品，產品產率75％，純度達96％。

實施例2