[發(fā)明專利]干預(yù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞粘附和浸潤到外周組織的藥物和新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110338508.9
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN103083324A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賈力
• 申請（專利權(quán)）人: 賈力
• 主分類號: A61K31/567
• 分類號: A61K31/567;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類預(yù)防腫瘤手術(shù)后再復(fù)發(fā)的藥物，具體地說，是用這類藥物提供一種新方法，以預(yù)防哺乳動(dòng)物患者在腫瘤手術(shù)后，殘余的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating?tumor?cells)粘附(adhesion)，浸潤和外滲(extravasation)到外周組織，導(dǎo)致腫瘤再轉(zhuǎn)移。

背景技術(shù)

現(xiàn)存癌癥藥物治療的技術(shù)缺陷：近50年來，癌癥的基礎(chǔ)研究取得很多進(jìn)展。但是癌癥的藥物治療仍未見顯著進(jìn)展。盡管目前抗癌藥物格林微克(Gleevec)已可控制血癌(淋巴瘤和白血病)，并使血癌病人的存活率達(dá)到90％。但是在外科手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤(肺癌，腸癌，乳腺癌和前列腺癌)后的5年內(nèi)，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移，90％以上的病人仍將痛苦地死于腫瘤轉(zhuǎn)移，而不是原發(fā)性腫瘤。原發(fā)性腫瘤在手術(shù)切除后的5年內(nèi)是癌癥轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的高風(fēng)險(xiǎn)期，其間，具有活性的循環(huán)腫瘤細(xì)胞可在血中通過粘附血管內(nèi)膜、侵潤或外滲、形成腫瘤轉(zhuǎn)移的微灶、直至腫瘤全面轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。人原發(fā)性腫瘤均采取外科手術(shù)切除。如果腫瘤未轉(zhuǎn)移，循環(huán)腫瘤細(xì)胞可與手術(shù)切除后的患者共存10年、甚至20年之久(Meng等，Clinical?Cancer?Res.10：8152-62，2004)。但是，腫瘤一旦轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，無藥可以逆轉(zhuǎn)。乳癌患者在手術(shù)后3年內(nèi)的再復(fù)發(fā)幾率是40％(Lancet.351：1451-67，1998)。根據(jù)2萬以上結(jié)腸癌患者的術(shù)后統(tǒng)計(jì)，2期和3期結(jié)腸癌患者手術(shù)后3年內(nèi)的再復(fù)發(fā)率分別是74％和82％(Sargent等，J.Clin.Oncol.25：4569-73，2007)。抑制循環(huán)腫瘤細(xì)胞的粘附、外滲、和根除循環(huán)腫瘤細(xì)胞才是”抗癌藥”研發(fā)的重點(diǎn)！這就像防止白蟻群對一豪宅的侵犯一樣，有效的防治法是在白蟻高發(fā)區(qū)用誘餌誘殺白蟻于豪宅之外。一旦白蟻群侵入了豪宅的各個(gè)器官，那就到了防不勝防的晚期.但是，40多年腫瘤藥物的篩選重點(diǎn)一直放在研發(fā)能殺死離體腫瘤細(xì)胞和縮小裸鼠身上腫瘤的藥物.這種研發(fā)方向與腫瘤臨床治療脫節(jié)：腫瘤病人的首選治療方案是外科手術(shù)切除.沒有任何人會(huì)選擇化療藥物：1)化療效果未知；2)化療周期長費(fèi)用大；3)化療藥物毒副作用大，而且化療藥物本身多顯示致突變、致癌、和生殖毒性。把國內(nèi)外腫瘤治療的現(xiàn)狀和現(xiàn)存缺陷簡化一下就是：早期腫瘤可用外科手術(shù)切除(不用“抗癌藥”，除非不能手術(shù)！)，到腫瘤轉(zhuǎn)移了外科手術(shù)無法全身一一切除腫瘤時(shí)，“抗癌藥”也無效；而腫瘤病人在手術(shù)切除后的早期又沒有可預(yù)防將來循環(huán)腫瘤細(xì)胞的粘附和外滲、導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，這就是當(dāng)今腫瘤藥物治療的一個(gè)全球性的方向性錯(cuò)誤和技術(shù)缺陷！

“抗癌藥”本身并不是預(yù)防腫瘤手術(shù)后轉(zhuǎn)移的藥物。當(dāng)今的“抗癌藥”主要是使癌細(xì)胞的復(fù)制和生長受阻斷而死亡。抗癌藥在離體試驗(yàn)中確實(shí)可以造成細(xì)胞(癌細(xì)胞和正常細(xì)胞)死亡，所以稱為細(xì)胞毒類藥(包括靶向類藥)。在整體環(huán)境下，抗癌藥并不能靶向地聚集到癌變部位，而是廣泛地分布到全身各組織，造成毒副作用，病人生活品質(zhì)下降，自身免疫和康復(fù)的能力受到抗癌藥的打擊。Rustin等人報(bào)道過(Lancet?376：1155-63，2010)，將卵巢癌病人在紫杉醇治療后血清癌抗原CA125水平恢復(fù)到正常時(shí)，隨機(jī)分成二組，早期化療組和延遲化療組。早期化療組在CA125水平增加二倍后即進(jìn)行早期化療(順鉑，或順鉑+紫杉醇)；延遲化療組在臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)才進(jìn)行同樣化療。早期化療組(265人)和延遲化療組(264人)的存活期中值分別是25.7月和27.1月，二組存活期中值無顯著差異。早期化療組病人的存活期中值反而縮短二個(gè)月，提示藥物的毒副作用。更重要的是，“抗癌藥”(包括細(xì)胞毒類和靶向類藥)根本無法逆轉(zhuǎn)腫瘤轉(zhuǎn)移病人的死亡，反而造成病人生活品質(zhì)降低，家屬負(fù)擔(dān)劇增！40多年研發(fā)出的“抗癌藥”大體上僅可延緩癌癥轉(zhuǎn)移(metastasis)病人4個(gè)月的生命。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有的預(yù)防腫瘤手術(shù)后轉(zhuǎn)移的藥物的市場空白，本發(fā)明的目的旨在提供一種可特異性地抑制循環(huán)腫瘤細(xì)胞的粘附和著床到內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)，并外滲到外周組織的源頭新藥，以達(dá)到預(yù)防腫瘤手術(shù)后再轉(zhuǎn)移的目的。這種藥物應(yīng)是無毒副作用，病人可長期服用。血中半衰期長，病人不必頻繁服用。藥物可在血中抑制循環(huán)腫瘤細(xì)胞的粘附和著床，預(yù)防腫瘤手術(shù)后的再轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的具體內(nèi)容如下：