[發明專利]多價疫苗

有效

• 申請號: 201110338357.7
• 申請日: 2011-10-31
• 公開（公告）號: CN102988977A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 黃明熙;莊再成;林智偉;張瀞云
• 申請（專利權）人: 財團法人衛生研究院
• 主分類號: A61K39/295
• 分類號: A61K39/295;A61K39/145;A61K39/125;A61K39/12;A61K39/39;A61P31/14;A61P31/16
• 代理公司: 北京中博世達專利商標代理有限公司 11274
• 代理人: 申健

技術領域

本發明涉及一種多價疫苗，尤其涉及包含去活化的腸病毒抗原及選自：去活化流感病毒；去活化日本腦炎病毒；或去活化流感病毒混合去活化日本腦炎病毒的抗原的多價疫苗。

背景技術

腸病毒屬于小RNA病毒科(Picornaviridae)，為一群病毒的總稱，在1997年以前，已知而被分類的腸病毒共有小兒麻痹病毒(Poliovirus)共3型(1至3型)、克沙奇病毒(Coxsackievirus)，含23種A型(A1至A22型，A24型)及6種B型(B1-B6型)、伊科病毒(Echovirus)共30型(1至33型，但8、10及28型除外)及腸病毒(Enterovirus)(68型～)等60余型，近年來又陸續發現多種型別，依據基因序列分析結果將的重新歸類，分為人類腸病毒A、B、C、D(Human?enterovirus?A、B、C、D)型，其中腸病毒71型被歸類于人類腸病毒A型。

在所有腸病毒中，除了小兒麻痹病毒之外，以腸病毒71型(Enterovirus?Type?71)最容易引起神經系統的并發癥，此病毒是在1969年美國加州的一次流行中首次被分離出來，當時引起很多無菌性腦膜炎與腦炎的病例。此后包括澳洲、日本、瑞典、保加利亞、匈牙利、法國、香港、馬來西亞等地都有流行的報告，臺灣在十幾年前也曾經流行過，可見此型腸病毒的分布是全世界性的。

腸病毒臨床上可以引起多種疾病，其中很多是無癥狀，有些則只有發燒或類似一般感冒癥狀，但有些則會出現特殊的臨床表現，如手足口病(hand-foot-mouth?disease)、泡疹性咽峽炎(herpangina)、無菌性腦膜炎、病毒性腦炎、肢體麻痹癥候群、急性出血性結膜炎(acute?hemorrhagic?conjunctivitis)、嬰兒急性心肌炎及成人心包膜炎、流行性肌肋痛、急性淋巴結性咽炎(acute?lymphonodular?pharyngitis)、發燒合并皮疹(febrile?illness?with?rash)等。

根據臨床統計數據，較常見且致死率最高的是腸病毒71型，五歲以下的幼童若感染腸病毒，會有較嚴重的并發癥，大約有1000～10000分之一的致死率，由于人體免疫力的基因非常復雜，所以無法確實了解為何五歲以下的幼童有較高的致死率；另外，病例也有地區性集中的情況，所以居住環境應該也是腸病毒致病的重要因素之一。目前仍無疫苗可以預防腸病毒感染，感染后亦無特效藥，只能加強個人衛生保健。目前已經有多家公司或研究機構取得政府許可，開始進行人體臨床試驗。然而，至今仍無前案已揭示將腸病毒混合其他抗原，尤其是，將腸病毒、流感病毒、日本腦炎病毒等抗原混合制成多價疫苗的構想及具體提案。

在臺灣地區，關于季節型流感與新型流感的預防，目前是依據每年「流感疫苗接種計劃」實施接種。然而，根據歷年接種季節型流感疫苗的統計數據，以及2009年新型流感疫苗接種的經驗，家長會帶家中嬰幼兒施打流感疫苗的意愿實在很低，因而造成流感防疫上的困難。

現行而定流感疫苗，仍以混合最有可能引發大流行的三株病毒株，并且每年更換病毒株為主。未來針對病毒變異性的問題，瑞士諾華(Novartis)藥廠、荷商葛蘭素史克(GSK)藥廠、法國賽諾菲巴斯德(Sanofi-Pasteur)等國際藥廠皆針對新型佐劑的研發作為主軸，于候選疫苗當中加入能啟動先天免疫反應的免疫佐劑，從免疫反應的源頭開始做起，進而達到對于新、舊病毒交叉保護的效果。

至于日本腦炎疫苗的接種，在實施上必須受到的限制非常多，例如，必須與含有佐劑的疫苗間隔一個月以上接種，以免發生過敏性「接種后腦炎」；此外臺灣每年集中于3月至5月接種，許多小寶寶因此而延誤了預防注射；而且施打的次數也最多(兒童接種時程達四次之多：開始間隔兩周接種兩劑疫苗，一年以后追加一劑，國小一年級再追加一劑)。究其原因在于，現行疫苗源自鼠腦組織萃取病毒，精制后以甲醛不活化處理而制得，且其純化過程需使用硫酸魚精蛋白(protamine?sulfate)，故殘余的少量不純物若與佐劑作用，就會不當強化其過敏反應。

再者，經由感染鼠腦所制得的日本腦炎抗原，受限于無法單獨與其他抗原組合，而因此尚無法用于制備多價疫苗。然而，本發明所采用的疫苗技術為，藉由細胞培養來產制日本腦炎病毒抗原，經福爾馬林不活化之后，再使用benzonase核酸酶純化，如此可有效使所產生的副作用減小，并能克服日本腦炎病毒抗原與其他抗原疫苗一起接種的問題。

發明內容

本發明的實施例提供一種新穎抗腸病毒、流感病毒及/或日本腦炎的混合型多價疫苗。