[發明專利]環酮類衍生物及其作為淀粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的顯像劑和聚集抑制劑的用途

有效

• 申請號: 201110338322.3
• 申請日: 2011-11-01
• 公開（公告）號: CN102557969A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 周江寧;喬金平;甘昌勝;汪琛瑋;葛金芳;南豆豆
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C07C225/22
• 分類號: C07C225/22;C07C221/00;C07C45/74;C07C229/52;C07C227/16;C07C233/43;C07C231/12;C07C65/38;C07C51/373;C07C49/747;C07C49/753;C07C49/697;A61K5
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產權代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

發明領域

本發明涉及新的生物活性化合物及其用途，及使用放射性同位素或磁共振造影劑標記的化合物進行診斷和治療的方法，同時涉及標記化合物的制備方法。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s?Disease，AD)是一種隱匿性發病并進行性加重的神經退行性疾病，主要臨床表現為認知功能減退、不可逆的記憶缺失、定向力障礙和語言功能障礙等。尸檢證實腦組織內有大量的由淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽聚集而形成的老年斑(Senile?plaques)和許多由高度磷酸化的tau蛋白的細絲形成的神經纖維纏結(neurofibrillary?tangles)，以及神經元和突觸的丟失等，本發明中提到的淀粉樣沉積物包括老年斑，同時也包括唐氏綜合癥等的淀粉樣沉積等。

淀粉樣蛋白沉積物構成的老年斑和高度磷酸化的tau構成的神經纖維纏結作為AD的兩個標志物，也是臨床尸檢或活檢診斷AD的金標準。目前，淀粉樣蛋白沉積物和神經纖維纏結的檢測方法主要包括活組織檢查和尸檢材料的組織學分析等。這兩種方法都有明顯的缺陷：活組織檢查有較大的創傷和風險，尸檢僅能用于死后診斷等。因此，一種簡單有效且非侵入性的在患者腦中檢測并定量淀粉樣蛋白沉積物的方法將對相關疾病尤其是阿爾茨海默病的診斷和治療很有用。

腦內的淀粉樣蛋白沉積物與正常腦組織具有許多相同的物理性質(例如密度和水分含量)，因此這些沉積物在體內難以直接成像。以前試圖使用磁共振成像(MRI)和計算機X線斷層攝影術(CT)對淀粉樣蛋白沉積物直接成像(不使用探針)的研究，效果都難以令人滿意或者僅在某些有利條件下才能檢測到淀粉樣蛋白沉積物。

過去一些熒光染料，如剛果紅(Congo?Red，CR)、硫黃素S(Thioflavin?S，ThS)等都能在體外高度特異性地結合淀粉樣蛋白沉積物(老年斑)和神經纖維纏結。如果將這些高親和力的配體改造并使用放射性同位素或磁共振造影劑標記，若這些標記好的配體能順利進入腦組織，那就可以采用正電子發射體層攝影術(PET)、單光子發射計算機體層攝影術(SPECT)或磁共振成像(MRI)技術來對AD患者老年斑進行分布、定量等在體可視化檢測，從而提高診斷的準確性，同時也可以為抗Aβ的藥物的研究和治療提供直觀的評價，從而為早期診斷打下基礎。

檢測活體腦內的Aβ淀粉樣蛋白沉積物的配體必需能順利穿過血腦屏障。剛果紅、硫黃素S和硫黃素T等由于分子較大或帶有電荷而難以通過血腦屏障。使用具有相對小的分子大小(與剛果紅相比)的配體可以提高腦攝取并增加親脂性。目前比較有潛力的幾個配體，大都是基于剛果紅、硫黃素T、硫黃素S)的結構改造，例如[¹¹C]PIB(Mathis，Wang?et?al.2003.46：2740-54；Wang，Klunk?et?al.2004.24：55-62；Klunk，Lopresti?et?al.2005.25：10598-606.)，[¹²³I]IBOX(Zhuang，Kung?et?al.2001.28：887-94.)，[¹²³I]IMPY(Kung，Hou?et?al.2002.956：202-10；Zhuang，Kung?et?al.2003.46：237-43.；Cai，Chin?et?al.2004.47：2208-18.；Newberg，Wintering?et?al.2006.47：748-54.)，[¹⁸F]FDDNP(Agdeppa，Kepe?et?al.2001.21：RC189.；Shoghi-Jadid，Small?et?al.2002.10：24-35.；Nordberg?2004.3：519-27.)，[¹¹C]SB-13(Verhoeff，Wilson?et?al.2004.12：584-595.；Ono，Wilson?et?al.2003.30：565-571.；Zhang，Oya?et?al.2005.48：5980-8.)[¹¹C]-BF-227(Okamura，Suemoto?et?al.2005.25：10857-62；Kudo，Okamura?et?al.2007.48：553-61.)，其中[¹⁸F]FDDNP，[¹¹C]PIB，[¹¹C]SB-13，[¹¹C]-BF-227，都已經用AD患者和年齡匹配的正常老年人利用正電子發射體層攝影術(PET)做了一些臨床研究。(Shoghi-Jadid，Small?et?al.2002.10：24-35.；Klunk，W.E.，H.Engler，et?al.(2004).55(3)：306-19.；Verhoeff，N.P.L.G.，A.A.Wilson，et?al.(2004).12(6)：584-595.；Kudo，Okamura?et?al.2007.48：553-61.；Nordberg，A.2007.20：398-402.)。