[發明專利]一種4,5-二甲氧基-1-（甲基氨基甲基）-苯并環丁烷的制備方法

有效

• 申請號: 201110338196.1
• 申請日: 2011-10-31
• 公開（公告）號: CN102408346A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 石利平;傅志賢;吉民;尹曉龍;張征林
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業有限公司
• 主分類號: C07C217/74
• 分類號: C07C217/74;C07C213/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤

技術領域

本發明涉及一種依伐布雷定的重要中間體4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷的制備方法，屬于醫藥化工領域。?

背景技術

鹽酸伊伐布雷定，是法國施維雅公司開發的第一個竇房結If電流選擇特異性抑制劑，它單純減緩心率的作用是近年來穩定型心絞痛治療藥物最重要的進步，用于治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩定型心絞痛。該藥已在多個國家上市。結構式見下式(I)?

其堿基伊伐布雷定可由下式得到：?

路線1?

其中，4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷是合成伊伐布雷定的重要中間體，其結構式如下式(II)?

近年來，該中間體受到越來越多的關注，國內外也有多種路線合成該化合物的報道：如EP0534859公開了以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環丁烷為原料，制備II的方法，其主要路線如下：?

路線2?

CN101671265公開了以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環丁烷為原料，經氧化，酰胺化，還原得到，主要路線如下：?

路線3?

CN101857549公開了以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環丁烷為原料，經水解，還原、磺酰化、烴化、脫保護，制備II的方法，其主要路線如下：?

路線4?

上述幾條路線中，反應條件較為苛刻，且后處理困難，導致總收率不高，路線2的收?率低于10％，路線3報道的收率在20-25％，路線4公開的收率為42％，均不適宜大規模生產的需要。?

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種新的制備4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷的方法。?

本發明的目的可以通過以下措施達到：?

一種4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環丁烷的制備方法，其以4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-甲醇為原料經氧化反應合成4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-甲醛，再與胺反應生成希夫堿，最后通過還原反應制得，其反應路線為：?

本發明中，將化合物5-1進行氧化得到目標化合物5-2，其方法可采用重鉻酸鉀、高錳酸鉀、三氧化鉻、二氧化錳等氧化，優選采用三氧化鉻氧化。氧化反應的溶劑選自丙化酮、四氫呋喃、水中的一種或幾種，優選丙酮和水作為混合溶劑，最優選丙酮和水的體積比1∶1。?

一種優選的具體反應條件為：以丙酮和水作為混合溶劑，在硫酸催化下，用三氧化鉻氧化4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-甲醇。三氧化鉻與4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-甲醇的摩爾比在1∶1-3∶1之間，優選1.5∶1。氧化反應的溫度控制在0-10℃，優選5℃。?

本發明將化合物5-2與胺反應，可得到希夫堿。其中的胺采用甲胺鹽酸鹽，或甲胺的其它形式的鹽，優選甲胺的鹽酸鹽。該步反應的溶劑可選自四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種。4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-甲醛與胺的摩爾比在1.1∶1-2∶1之間，優選1.2∶1。反應溫度在20℃-65℃，優選40℃。?

本發明中將化合物5-3希夫堿還原即可制得式II的目標化合物。還原反應可以為將化合物5-3在金屬催化劑存在及小于3MPa的壓力下通入氫氣進行還原；也可以為對化合?物5-3直接使用化學還原劑進行還原。?

其中金屬催化劑為鎳催化劑或鈀催化劑等；化學還原劑為NaBH₄、NaBH₃CN或(CH₃COO)₃BHNa，優選(CH₃COO)₃BHNa。化學還原劑與底物的摩爾比為1.2∶1-2∶1，優選1.5∶1。?

還原反應的溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醇、甲醇、異丙醇、甲苯、二甲苯中的一種或幾種，優選四氫呋喃。反應溫度控制在5℃以下(-5℃～5℃)，優選0℃。?

與現有技術相比，本工藝發明具有反應溫和，收率高，環境友好，成本低等特點，適宜大規模工業化生產。?

具體實施方式

以下以具體的實施例來說明本發明的技術方案，但本發明的保護范圍并不限于此：?

實施例1：4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-甲醛的制備?