[發明專利]哌嗪酰胺類化合物在制藥中的新應用

有效

• 申請號: 201110335175.4
• 申請日: 2011-10-28
• 公開（公告）號: CN102512421A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 胡文輝;鐘桂發;吳東海
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: A61K31/501
• 分類號: A61K31/501;A61K31/506;A61K31/517;A61K31/50;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;郭元杰

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種的哌嗪酰胺類化合物在制藥中的新應用。

背景技術

類風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis，RA)是一種慢性進行性的自身免疫性疾病，以關節滑膜炎及對稱性、破壞性的關節病變為主要特征。其典型的臨床表現為反復發作的對稱的多發性小關節炎，以手、腕、足、膝等關節最常受累。早期可有紅、腫、熱、痛和關節功能障礙。晚期關節可出現不同程度的強直和畸形，并有骨腐蝕和骨骼肌的萎縮，是一種致殘率較高的疾病。目前抗RA藥物主要有三種：非甾體抗炎藥(NSAIDS)、慢作用抗風濕藥和糖皮質激素。前者如安吡昔康，美洛昔康，氯諾昔康，塞來昔布；甲氨蝶呤、金制劑、青霉胺、雷公藤多苷、硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素(CSA)；后者如可的松、氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松等。

雖然類風濕關節炎病因和發病機理尚不清楚，但已公認T細胞介導的炎癥在類風關滑膜病變過程中起了很重要的作用。研究已清楚認識到T淋細胞和炎癥有關的炎癥細胞因子和趨化因子介導了RA組織的損傷。已有報道在炎性類風濕性滑膜液中產生的大量細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF-α)，白介素(1L-1β)，1L-6，1L-8在RA的病理生理過程中發揮重要的作用。TNF-α和1L-1β的特定抑制劑的臨床有效性證明促炎細胞因子在RA發病機理中起著重要作用(Ann.Intern.Med.134，695-701，2001)。

本發明的申請人在中國專利200910030051.8中公開了一種新型的哌嗪酰胺類化合物、制備方法及其治療神經退行性疾病或者治療精神病、癲癇、驚厥以及中風等疾病的用途，但未應用于類風濕關節炎的防治。

發明內容

本發明的目的是提供一種哌嗪酰胺類化合物的新應用，具體是在制備治療類風濕關節炎藥物中的應用。

具體的技術方案如下：

具有式I結構的哌嗪酰胺類化合物或其鹽在制備治療類風濕關節炎的藥物中的應用，

式I

其中，R¹選自氫、取代或未取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基；取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、羥基、氨基或氰基；優選地，R¹選自氫、取代或未取代的烷基、芳基或雜芳基，所述R¹的取代基選自芳基、芳基烷基、低級烷基、低級烷氧基、氟烷基、鹵素、羥基、氨基或氰基；更優選地，R¹選自取代或未取代的芳基或雜芳基；更優選地，R¹選自取代或未取代的苯基、嘧啶基或吡啶基；R¹的具體例子包括但不限于下列基團：苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基-4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基；

R²、R³、R⁴、R⁵分別獨立地選自氫，羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜環基；優選地，R²、R³、R⁴、R⁵選自氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或苯基烷基；更優選地，R²、R³、R⁴、R⁵為氫。