[發(fā)明專(zhuān)利]鹽酸吉西他濱的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110334019.6
• 申請(qǐng)日: 2011-10-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102417533A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧海成;馬玉恒;王偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07H19/06
• 分類(lèi)號(hào): C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 淮安市科翔專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所 32110
• 代理人: 韓曉斌

1.鹽酸吉西他濱的合成方法，其特征在于：該鹽酸吉西他濱具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

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2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吉西他濱的合成方法，其特征在于鹽酸吉西他濱的合成方法的步驟是：

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3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸吉西他濱的合成方法，其特征在于鹽酸吉西他濱合成方法的具體步驟是：

第一步：GH-2的合成：將乙烷(10L)、丙烷(10L)、D-甘露醇(10KG,54.9mol)、無(wú)水二氯化錫(10g,0.05mol)加入到反應(yīng)鍋中；升溫至回流，反應(yīng)液1小時(shí)后澄清，繼續(xù)反應(yīng)0.5小時(shí)；冷卻降溫至25℃，加入吡啶(13ml)、醋酐(7ml)，攪拌10分鐘；減壓蒸除溶劑，內(nèi)溫控制在70℃以下；蒸干后在殘留液中加入二氯甲烷，攪拌30分鐘，放置過(guò)夜，得到GH-2溶液；第二天抽濾，濾液抽入GH-3反應(yīng)鍋；

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第二步：GH-3的合成：將GH-2(6kg，22.9mol)溶液加熱升溫至20℃，攪拌下加入高碘酸鈉（12.5kg，58.6mol）；慢慢滴加水，滴加時(shí)間為半小時(shí)，溫度控制在25-30℃；滴完，控制在30～32℃保溫反應(yīng)2小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液加入無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜；第二天抽濾，濾液先常壓蒸餾，當(dāng)餾份溫度達(dá)55℃時(shí)，改減壓蒸餾，收集?65-75℃/20mmHg的餾份，得到GH-3；

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第三步：GH-4的合成：將四氫呋喃/無(wú)水乙醚（1.4kg/1.13kg）、鋅粉（0.5kg，7.7mol）加入到反應(yīng)鍋中，加熱回流20分鐘后，慢慢滴加四氫呋喃/無(wú)水乙醚（0.94kg，0.75kg）、GH-3(1kg，7.7mol)、溴氟乙酸酯（1.4kg，6.9mol）的混合溶液，滴加速度以保持回流為宜，滴加時(shí)間為3個(gè)小時(shí)；滴完，繼續(xù)回流1小時(shí)；回流結(jié)束后冷卻到0℃，攪拌下慢慢加入到冷的質(zhì)量濃度5%鹽酸溶液中，攪拌30分鐘，分取上層有機(jī)相；下層水相再用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜；第二天抽濾，濾液減壓濃縮至干，得到GH-4；

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第四步：GH-5的合成：將乙腈（4L），GH-4(1kg，3.9mol)、冰醋酸（0.21kg）、水（0.4L）投入反應(yīng)鍋中，加熱回流4小時(shí)；回流結(jié)束后，開(kāi)始滴加甲苯，同時(shí)常壓蒸餾脫水；當(dāng)內(nèi)溫達(dá)到92℃為脫水結(jié)束，然后減壓濃縮；濃縮至干后，加入乙酸乙酯（1?L）攪拌均勻，加活性炭脫色，無(wú)水硫酸鈉干燥半小時(shí)，蒸干溶劑得到GH-5；

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第五步：GH-6的合成：將化合物GH-5(500g，2.9mol)加入至700mlDCM中，室溫?cái)嚢瑁偌尤脒拎ぃ?.9g，0.1mol），最后緩慢滴加THP(336g，4mol)，反應(yīng)10h，加入500ml水，分液萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，得到GH-6；

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第六步：GH-7的合成：將化合物GH-6(840g，2.5mol)加入至1L的無(wú)水甲醇中，加入催化劑Pt(200mg)，室溫?cái)嚢瑁瑫r(shí)通入氫氣，反應(yīng)時(shí)間為20h，HPLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)基本完全；過(guò)濾蒸干甲醇，得到消旋固體產(chǎn)品；用200ml的乙酸乙酯溶解固體，滴加入2L的石油醚中，迅速降溫至零下50至80攝氏度之間，重結(jié)晶兩次，得到單一S構(gòu)型的GH-7；

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第七步：GH-8的合成：將化合物GH-7(211g，0.625mol)加入600mlDCM中，攪拌下加入三乙胺（94g，0.93mol），攪拌10min后滴加MsCl（78g，0.687mol）反應(yīng)3h，停止反應(yīng)，加水淬滅反應(yīng)，DCM萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑，得到GH-8；

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第八步：GH-9的合成：?將化合物GH-8(249g，0.6mol)加入300mlDMF中，室溫?cái)嚢柘录尤雽?duì)甲苯磺酸（114g，0.6mol），緩慢滴加胞嘧啶（66.6g，0.6mol）的DMF溶液；攪拌0.5小時(shí)后，加熱直至回流，反應(yīng)4小時(shí)，直接蒸干DMF溶劑，得到對(duì)甲苯磺酸和產(chǎn)物形成的鹽，即GH-9粗品；

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第九步：GH-10的合成：將化合物GH-9粗品（429g）加入至1000ml的鹽酸乙醚中，在零度下攪拌，GH-10緩慢析出，攪拌5小時(shí)后，過(guò)濾得到產(chǎn)品150g，再通過(guò)水丙酮重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)品GH-10；

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