[發明專利]復方丹參滴丸生產過程的總有機碳檢測方法

有效

• 申請號: 201110333099.3
• 申請日: 2011-10-28
• 公開（公告）號: CN103091454A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 王建平;周慶凱;孫巍;孫玉俠;曹鳳蘭
• 申請（專利權）人: 天士力制藥集團股份有限公司
• 主分類號: G01N33/00
• 分類號: G01N33/00;G01N1/10
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明涉及一種制藥過程中生產環境中總有機碳檢測方法，特別涉及復方丹參滴丸生產過程的總有機碳檢測方法，該方法可用于確定生產環境中的清潔度，進行藥廠清潔驗證。?

背景技術：

總有機碳是指水體中溶解性和懸浮性有機物含碳的總量。水中有機物的種類很多，目前還不能全部進行分離鑒定。常以“TOC”表示。TOC是一個快速檢定的綜合指標，它以碳的數量表示水中含有機物的總量。單位為ppm或ppb。?

清潔驗證是證明制藥行業生產設備的清潔是有效的和一致的過程。?

當前有兩種清潔驗證方法需要采用TOC分析：棉簽技術和清洗水技術。?

棉簽技術：棉簽技術需要一些棉花，聚酯，聚亞安酯或者Teflon的棉簽，采集制藥生產罐內部某些區域的樣品.這些區域可以是罐的內壁，也可以是一個稱作″試樣″的小板(在生產過程中，這個小板懸浮在產品的表面，作為生產用罐清潔和清洗程度的標志物).棉簽放置于要采樣的表面，擦拭整個樣品表面.擦拭的方向和壓力在清潔標準操作規程(SOP)中作了定義.然后萃取這個采樣過的棉簽.將棉簽放入一個裝有酸性溶液的小瓶中，然后執行超聲波或者離心處理，最后分析此酸性溶液的TOC濃度.也可以通過將棉簽放入一個密封的，裝有5％磷酸和100克/升過硫酸鈉溶液的玻璃安瓿瓶中，之后分析這個棉簽浸取液.無機碳形式的二氧化碳被吹掃到環境中，然后密封這個玻璃瓶.玻璃瓶被加熱到100℃并保存指定的時間.最終，打開玻璃瓶，TOC以二氧化碳的形式被吹出并進行檢測.由于這個步驟的快速和簡便，萃取小瓶中的棉簽浸取液是最普遍的技術.棉簽浸取液是否能夠被完全萃取，以提供生產罐清潔度的精確分析呢這個小板是否能夠精確地表達生產罐的清潔度呢尤其是如果生產罐的材料與小板的材料不同的時候.棉簽是否加入了污染呢，換句話說，它們能否?作為真正的″空白″呢棉簽擦拭表面的次數是否影響最終的分析結果呢即使存在這些疑問，棉簽技術具有直接接觸表面的優點.而這種接觸能夠提供比清洗水方法更加準確的污染物的狀態.?

清洗水方法：在產品生產之前分析取自設備的清洗水，然后在清潔和清洗了生產設備之后再次分析這個清洗水。比較兩次的分析結果以證實設備的清潔度.這個方法的關注點之一在于：清洗水是否能夠從生產設備表面去除污染物；關注點之二在于：采用抓樣方式或者在線取樣方式測量的清洗水是否能夠代表整個清洗過程。?

目前復方丹參滴丸的清潔驗證使用UV檢測方法，對全波長進行掃描，由于紫外方法的局限性，僅能對存在共軛雙鍵的物質進行檢測，且靈敏度并不理想(10^-4-10^-6)。難以達到某些單位對于清潔驗證的要求。所以需要建立一套新的方法，能夠對殘留的絕大多數物質進行檢測，并且具有較高的靈敏度。?

TOC方法是一種非專屬性方法，能夠將所有殘留有機物中的碳氧化成二氧化碳，通過檢測氧化后釋放的二氧化碳的量，可以計算出總有機碳的量，并以此作為限量指標。本發明以此為依據，利用TOC方法具有較高的靈敏度的特性，建立一套完整的用于清潔驗證的TOC實驗方法。?

發明內容：

本發明為了滿足要求比較嚴格的對于清潔驗證的要求，建立一套完整的用于清潔驗證的TOC實驗方法。?

該方法包括以下步驟：?

步驟1，取樣；?

步驟2，樣品處理；?

步驟3，樣品檢測。?

其中，步驟1中取樣為擦拭取樣或淋洗水取樣。?

步驟1所述擦拭取樣，方法如下：取擦拭棉簽，用超純水潤濕，并在超純水瓶口控干至無水滴滴落，然后用該棉簽按同一個方向擦拭取樣點，將棉簽翻面，換方向擦拭取樣點，如此反復三次(取樣方法如圖1)，取樣完畢后將棉簽折斷在TOC小瓶中(不可用手接觸棉簽)。?

取樣點：滴丸生產線選自：放料手閥，全動馬達攪拌槳，滴鍋底部，化料罐攪拌?槳，包衣罐內壁，包衣罐噴槍淋洗水，石蠟油儲罐#1底閥淋洗水，化料罐淋洗水，化料罐攪拌槳上部，化料罐攪拌槳下部，滴鍋底部，滴鍋底部小孔，放料手閥擦拭，放料手閥淋洗水(管路淋洗水)，包衣轉籠擋板角落?

浸膏生產線選自：加熱器手孔內壁，稀浸膏儲罐出液口，不銹鋼桶內表面，醇沉罐內表面，醇沉罐底部放液口，醇沉罐取樣量筒外表面，蒸發器內壁(前清，后清)，手孔內表面(前清，后清)，混膏罐罐體內壁(前清，后清)，混膏罐下端進液口(前清，后清)，混膏罐下端出液口(前清，后清)。?

步驟1所述淋洗水取樣，方法如下：用TOC小瓶接清潔后目視無顏色的淋洗水約40ml。?

其中步驟2所述樣品處理，方法如下：?