[發明專利]依澤替米貝的合成方法

無效

• 申請號: 201110332722.3
• 申請日: 2011-10-28
• 公開（公告）號: CN103086938A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 趙冬梅;宋帥;苗健壯;李文艷;高祿華
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

1.依澤替米貝的合成方法，其特征在于，通過如下方法制備：

（1）戊二酸酐與氟苯在溶劑中，路易斯酸作用下，通過傅克酰基化反應得到中間體1；

（2）在質子性溶劑中，在堿性條件下，加入中間體1，加入還原劑，生成中間體2；

（3）中間體2在惰性溶劑中，與鹵代試劑制得酰氯，發生分子內環合，得到中間體3；

（4）中間體3與中間體4在惰性溶劑中，強堿條件下，低溫反應，得到中間體5；

（5）中間體5經氧化得到中間體6；

（6）中間體6經過不對稱還原得到中間體7；

（7）中間體7經過脫保護、重結晶得到目標產物依澤替米貝；

其反應式如下：

。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1）中所述的溶劑為二氯甲烷、氟苯中任意一種；路易斯酸選自四氯化錫，三氯化鋁，四氯化鈦，反應溫度為室溫。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（2）中所述的質子性溶劑選自甲醇、乙醇、水；堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉，還原劑為硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀中任意一種，反應溫度為零度至室溫。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（3）中的惰性溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，鹵代試劑為氯化亞砜、三氯氧磷。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（4）中惰性溶劑選自四氫呋喃、無水乙醚，堿選自二異丙基胺鋰、正丁基鋰，反應溫度為零下50度至室溫。

6.?根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，?所述的中間體6通過如下方法制備：

將中間體5溶于二氯甲烷中，加入PCC、PDC、MnO₂中任意一種，室溫攪拌，2-4小時后停止反應，加入水，分液，少量二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗，干燥，濃縮。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的中間體7通過如下方法制備：

取中間體6溶于無水乙醚或四氫呋喃中，冰浴下加入潛手性（-）-二異送基蒎烷或R-CBS（公知的物質，不必翻譯）及硼烷四氫呋喃，室溫攪拌8-14h，停止反應，加入二乙醇胺淬滅反應，過濾除去沉淀后，蒸除溶劑后加入二氯甲烷溶解，飽和氯化銨洗滌，飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，?將中間體7溶于甲醇、乙醇、異丙醇之任意一種溶劑中，加入甲酸銨，甲酸，催化量鈀碳，反應3-6h，反應結束，抽濾，濾液濃縮，硅膠柱層析，得到化合物反式依澤替米貝，后溶于乙酸乙酯或二氯甲烷中，滴加二氧六環、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、無水乙醚中任意一種把兩個光學異構體進行拆分，將不溶物過濾，取濾液濃縮干后，用乙酸乙酯/石油醚進行重結晶，得到依澤替米貝。