[發明專利]一類抗乙型腦炎病毒感染的組合物及其應用

有效

• 申請號: 201110329906.4
• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN103070876A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 馬志永;史子學;魏建超;邵東華;薛飛群;王少輝;李蓓蓓
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院上海獸醫研究所
• 主分類號: A61K31/7016
• 分類號: A61K31/7016;A61K31/426;A61K36/8968;A61P31/14
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 朱水平;鐘華

技術領域

本發明涉及一類抗乙型腦炎病毒感染的組合物及其應用。

背景技術

流行性乙型腦炎(Japanese?Encephalitis，JE)，又稱乙腦，是乙型腦炎病毒(Japanese?encephalitis?virus，JEV)感染引起的一種病毒性腦炎。該病主要由庫蚊屬蚊子叮咬傳播。乙腦病毒感染可引起嚴重的神經紊亂和腦膜炎，每1000個乙型腦炎病毒感染者中約1-3人伴隨神經疾病，乙型腦炎的致死率大約在30％以上。

每年全球乙型腦炎臨床患者30000-50000人左右，死亡人數超過10000人，且主要分布在中國，東南亞和印度等國家。目前，乙型腦炎流行范圍已擴大至南亞、東亞、東南亞和亞洲環太平洋地區，全世界大約30億人生活在乙型腦炎病毒流行區，乙型腦炎已經成為全世界關注的重要公共衛生問題。

目前治療乙型腦炎病毒感染沒有特效藥，只能在病毒感染后采取對癥治療的方法，包括緩解顱內壓升高、肢體痙攣和長期感染的神經損傷。治愈率很低。即使治愈，也會伴隨終生神經系統后遺癥。

我國雖采取普遍接種疫苗方法預防乙腦，取得一定成效，但乙腦在人群中的發病率和死亡率仍居高不下，如2008年我國乙腦病例2975例，死亡率達4.8％。長三角各省市一直是乙腦高發區，其流行嚴重程度僅次于云南、貴州和四川乙腦重災區。公共衛生學防控上一個不容忽視的問題是乙腦不但感染人，也是養豬業重大疫病之一，有的豬場乙腦帶毒率高達100％，豬已經成為人乙腦感染的主要的傳染源。

乙型腦炎病毒屬于黃病毒科(Flaviviridae)黃病毒屬(genus?Flavivirus)病毒，根據基因組進化關系可以分為5個基因型(基因I-V)。乙型腦炎病毒是單股正鏈RNA病毒，基因組長約11kb，包括：5′和3′非編碼區，中間序列編碼一個大的開放閱讀框，在細胞和病毒蛋白酶的裂解作用下成3個結構蛋白(C、prM和E)和7個非結構蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。病毒E囊膜糖蛋白是主要的結構蛋白，構成病毒粒子表面主要結構。E蛋白上有受體結合位點和中和抗體表位，而且影響乙型腦炎病毒對細胞嗜性和侵入易感細胞能力。

國際上人群免疫使用的乙腦疫苗主要是中國的地鼠腎細胞滅活疫苗和日本的鼠腦提純滅活疫苗，疫苗免疫后保護率可達60～90％，但仍存在著免疫失敗和漏免的現象，有相當多的人群處于乙腦病毒感染的威脅中。預防為主、重視治療是防控傳染病的有效途徑，因此各國都對開發乙腦治療藥物高度重視，然而至今仍沒有研制出特效藥物。開發新型、特異和有效的抗乙腦治療藥物對于乙腦患者的治療，及重要經濟價值動物的保護具有重要意義。

硝唑尼特是硝基噻唑酰胺類化合物，由美國Romark實驗室于1976年首次合成。其化學名為2-乙酰氧基-N-(5-硝基-2-噻唑)苯甲酰胺[2-(acetolyloxy)-N-(5-nitro-2-thiazoly)benzamide]，分子式為C₁₂H₉N₃O₃S，分子量為307.3，熔點202℃，通常狀態下是一種穩定的淡黃色結晶狀粉末，不溶于水，微溶于乙醇，可溶于二甲基亞砜(DMSO)等有機溶劑。硝唑尼特苯環上的氫原子被不同基團取代，可形成一系列衍生物。

硝唑尼特是一種安全性較高的藥物，動物實驗急性口服毒性研究表明，大鼠、貓、犬的半數致死量(LD₅₀)均達到10g/kg以上，小鼠達1.4g/kg。慢性毒性研究表明，大鼠口服450mg/(kg·d)，連服90天，僅出現極少的毒性現象。