[發明專利]鹽酸伊托必利的制備方法

有效

• 申請號: 201110329145.2
• 申請日: 2011-10-26
• 公開（公告）號: CN103073446A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 王逸英;劉智慧;向以東;肖鴻
• 申請（專利權）人: 珠海保稅區麗珠合成制藥有限公司;珠海保稅區麗達藥業有限公司
• 主分類號: C07C235/48
• 分類號: C07C235/48;C07C231/02;C07C231/12;C07C231/24
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;張偉

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種鹽酸伊托必利(Itopride?Hydrochloride)的制備方法。?

背景技術

鹽酸伊托必利(Itopride?Hydrochloride)為甲氧基苯甲酰胺類藥物，是N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺的鹽酸鹽，其結構式如下：?

鹽酸伊托必利的原料藥由日本北陸制藥株式會社開發，并在日本和歐洲獲得了專利權。從藥理上來看，鹽酸伊托必利通過多巴胺D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時通過對乙酰膽堿酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強胃、十二指腸動力，因此目前主要用于功能性消化不良引起的各種癥狀，如上腹部不適、餐后飽脹、食欲缺乏、惡心、嘔吐等。?

鹽酸伊托必利最初的合成工藝經兩步醚化進行，主要包括：將醚化產物與鹽酸羥胺進行肟化，得到肟的鹽酸鹽，萃取出肟后將肟在氨飽和的甲醇溶液中，以雷鎳為催化劑高壓氫氣還原胺化，高真空蒸餾分離出胺化產物。再按常規方法將胺化產物與3，4-二甲氧基苯甲酰氯酰胺化，制備該原料藥及其鹽酸鹽。此法設備要求苛刻，工藝流程較長。?

在胺化產物與3，4-二甲氧基苯甲酰氯的酰胺化過程中，通常采用N，N-?二甲氨基乙氧基苯胺與3，4-二甲氧基苯甲酰在有機溶劑如甲苯中反應，然后將獲得的伊托必利原型物在鹽酸或鹽酸乙醇溶液中成鹽。有些有機溶劑例如甲苯可帶來一定的不良影響，例如有毒、成本高、對原料溶解性不良、殘留要求嚴格、對車間操作人員傷害大、不利于環境保護等，并且在鹽酸或鹽酸乙醇溶液中成鹽使得水被引入，因此增大成鹽和之后純化步驟的損耗，降低收率。?

發明內容

本發明的目的是提供一種鹽酸伊托必利的新型制備方法，其采用具有成本低廉、毒性低等優點的溶劑代替甲苯。?

本發明的技術方案如下：?

本發明提供鹽酸伊托必利的制備方法，所述方法包括使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與3，4-二甲氧基苯甲酰氯在二氯甲烷中進行酰胺化反應的步驟。?

并且，所述方法還包括采用氯化氫異丙醇溶液與伊托必利原型物N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反應成鹽。?

具體而言，本發明的制備方法包括以下步驟：?

1)在二氯甲烷中，使N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與3，4-二甲氧基苯甲酰氯反應，反應完成后，加入稀鹽酸，攪拌，分液；?

2)取經步驟1)分液后的上層水相，過濾，調節濾液pH至7.5～8，0.5～1小時后再調節pH至10～11，過濾得到N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；?

3)將經步驟2)得到的N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺溶解于乙醇中，加入氯化氫異丙醇溶液，過濾得到鹽酸伊托必利。?

此外，本發明的制備方法還包括將經步驟3)得到的鹽酸伊托必利進一步純化的步驟。優選地，所述步驟為：?

4)將經步驟3)得到的鹽酸伊托必利溶于乙醇中，加入活性炭回流脫色，之后加入乙酸乙酯，冷卻結晶，過濾，洗滌后干燥。?

優選地，上述方法的步驟1)包括：?

在25～30℃溫度下，使分別溶于二氯甲烷的N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與3，4-二甲氧基苯甲酰氯反應2～4個小時，反應完成后，加入質量分數為1.8％的鹽酸，攪拌0.5～1小時后分液；優選地，在N，N-二甲氨基乙氧基苯胺的二氯甲烷溶液中N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與二氯甲烷的質量體積比是1千克∶?5.826升；在3，4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中，3，4-二甲氧基苯甲酰氯與二氯甲烷的質量體積比是1千克∶8.875升，N，N-二甲氨基乙氧基苯胺與3，4-二甲氧基苯甲酰氯的質量比為1∶1.313。?

優選地，上述方法的步驟2)包括：?

取經步驟1)分液后的上層水相過濾，使用重量百分比為10～50％的氫氧化鈉水溶液調節濾液pH至8，優選的使用重量百分比為20％的氫氧化鈉水溶液調節濾液pH至8。緩慢攪析晶1小時后再調節pH至10～11，過濾得到伊托必利原型物N-[4-[2-(二甲氨基)乙氧基]芐基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。?

優選地，上述方法的步驟3)包括：?