[發明專利]4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制備方法、藥物組合物和用途

有效

• 申請號: 201110328069.3
• 申請日: 2011-10-26
• 公開（公告）號: CN103073539A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 王晶翼;范傳文;張龍;嚴守升;趙紅兵;楊紹波;張明會
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D401/12;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/04;A61P35/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 程泳

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一類新的具有抗腫瘤活性的4-(取代苯氨基)喹唑啉類衍生物及其制備方法，以及4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物在作為用于治療或輔助治療哺乳動物(包括人)的由受體酪氨酸激酶介導的腫瘤或受體酪氨酸激酶驅動的腫瘤細胞的增殖和遷移的藥物方面的應用。

背景技術

腫瘤是嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一，據WHO統計，全世界每年死于腫瘤的患者約690萬。由于生存環境和生活習性的改變，在不良環境和一些不利因素的作用下，腫瘤的發病率和死亡率近年呈逐步上升趨勢。

以往對腫瘤的治療是通過發現腫瘤并破壞來實現的，現在隨著對細胞信號傳導途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入，針對腫瘤的特異性分子靶點設計新的抗腫瘤藥物越來越受到關注，成為研究的熱點領域，而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經應用于臨床，并在短短幾年內得到了顯著的進展?，F在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein?tyrosine?kinases，PTK)信號通路與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡有密切關系(Li?Sun，et?al.，Drug?Discov?Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療(Fabbro?D.，et?al.，Curr?Opin?Pharmacol，2002，2，374-381)。

近年來，人們致力于抑制細胞信號轉導途徑以開發新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉導抑制劑下調腫瘤的生存和增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用，因此選擇性較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉導抑制劑應用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯氨基)喹唑啉結構類型的化合物開發的比較成熟，如針對表皮生長因子受體(Epidermal?Growth?Factor?Receptor，EGFR)酪氨酸激酶靶點的小分子抑制劑吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Tarceva)和拉帕替尼(Lapatinib)等。

此外，專利申請WO?96/33977、WO?97/30035、WO?98/13354、WO00/55141、WO?02/41882、WO?03/82290和EP?837063等公開了在4-位上攜帶苯氨基取代和在6-和/或7-位上攜帶取代基的某些喹唑啉衍生物，它們具有受體酪氨酸激酶活性。

然而隨著激酶變異以及腫瘤耐藥性的出現，第二代針對EGFR家族靶點的不可逆抑制劑應運而生。不可逆抑制劑有許多優點，如與ATP結合位點共價鍵結合，因此結合牢固，不需要維持較高的細胞內藥物濃度，可以降低用藥量，延長給藥時間，降低耐藥性等。目前已經處于臨床III期的不可逆抑制劑有HKI-272和BIBW-2992。作為第二代針對EGFR靶點的不可逆抑制劑中的優良品種，HKI-272和BIBW-2992臨床療效確切，對第一代EGFR靶點抑制劑耐藥性腫瘤依然有效，毒副作用相對較小(最大耐受劑量分別為400mg/day和90mg/day)，目前處于臨床3期研究中。

小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預防打開了一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個小分子酪氨酸激酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻，但仍然需要發現一些較之現有的酪氨酸激酶抑制劑具有更好的體內活性和/或改良的藥理學特性的另外的化合物，或者發現一些強大的或針對變異激酶仍然有效的抑制劑如不可逆抑制劑等。因此開發新的改進的或更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關系以及其發揮抗腫瘤作用的機理對腫瘤臨床治療具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的是尋找具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用的新化合物。本發明人令人意外的發現，具有式I結構的炔苯基取代的喹唑啉衍生物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的體內藥物動力學行為。本發明基于此發現而得以完成。

為此，本發明第一方面提供了式I化合物：

或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，

其中，

R₁選自氫或N，N-二甲氨基甲基；

R₂選自四氫吡喃-4-基、N-甲基哌啶-4-基甲基、N-甲基哌啶-4-基；

R₃選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基；

n選自0～4，例如為0、1、2、3或4。