[發明專利]重酒石酸卡巴拉汀中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201110327975.1
• 申請日: 2011-10-26
• 公開（公告）號: CN103073456A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 張喜全;張愛明;劉飛;江希明;張洪英
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07C271/44
• 分類號: C07C271/44;C07C269/06;C07C59/255;C07C51/41
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技術領域

本發明涉及重酒石酸卡巴拉汀的中間體的制備方法，具體地涉及3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的高度立體選擇性的制備方法。

背景技術

重酒石酸卡巴拉汀是諾華公司開發的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制劑，用于治療輕度到中度阿爾茨海默病，以及輕度到中度伴有帕金森癥的癡呆。其化學名稱為(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯，結構如下式I所示。

式I

由于重酒石酸卡巴拉汀含有一個手性中心，具有(R)-和(S)-兩種對映異構體。(S)-重酒石酸卡巴拉汀是其活性成分。目前常用的(S)-卡巴拉汀的合成方法有兩類：外消旋拆分法和不對稱合成法。德國專利DE3805744、英國專利GB2203040、國際申請WO2005061446中均詳細報道了由外消旋的卡巴拉汀拆分制備(S)-卡巴拉汀的方法，但拆分本身收率就不高，拆分得到的粗品經過多次重結晶才能獲得純度符合要求的(S)-卡巴拉汀，導致當前(S)-卡巴拉汀的生產成本居高不下。也有多篇文獻報道了(S)-卡巴拉汀的不對稱合成方法，如國際申請WO2005058804中公開了使用手性過渡金屬轉移氫化催化劑進攻碳中心立體選擇性制備叔胺的工藝；國際申請WO2007104359中公開了通過鐿式路易斯酸不對稱合成出一個包括3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的通式化合物，指出該通式化合物可以用來制備卡巴拉汀，但沒有具體的合成路線和實施例。上述這類不對稱合成工藝都存在著原料價格昂貴、不易得、反應條件苛刻等缺陷，難以在工業化生產中實現。

發明內容

3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯是一種制備重酒石酸卡巴拉汀的中間體化合物，結構如下式II所示。

式II

本發明一方面提供一種3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的高度立體選擇性的合成方法，包括：將3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與(S)-1-苯乙胺在四氫呋喃溶劑中，在鈦酸四異丙酯和鈀碳、氫氣的存在下進行反應。

式II

其中，所述的鈀碳為5％鈀碳。

3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與鈀碳的重量比為10∶1。

反應溫度為20-25℃，優選25℃。

反應時間為3.5-4小時。

反應在1.5Mpa壓力下進行。

3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與鈦酸四異丙酯的重量比為1∶1-1∶1.5，優選1∶1.4。

本發明提供的制備方法，具體舉例為：將3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與(S)-1-苯乙胺在四氫呋喃溶劑中，在鈦酸四異丙酯和5％鈀碳、氫氣同時存在下，于25℃、1.5Mpa壓力下進行反應。

其中，3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與鈀碳的重量比為10∶1；3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與鈦酸四異丙酯的重量比為1∶1-1∶1.5，優選1∶1.4。

在本發明的一個具體實施方式中，3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的高度立體選擇性的合成方法舉例如下，將3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯10g，(S)-1-苯乙胺5.5g，鈦酸四異丙酯19g，四氫呋喃80ml以及5％鈀碳(乙醇處理)1.0g投入反應釜中，向其中通入氫氣，于25℃、1.5Mpa下反應3.5小時。

本發明再一方面提供一種制備重酒石酸卡巴拉汀的方法，包括如下步驟：

a.將3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與(S)-1-苯乙胺在四氫呋喃溶劑中，在鈦酸四異丙酯和鈀碳、氫氣的存在下進行反應制備式II化合物，

b.式II化合物在多聚甲醛和甲酸存在下發生甲基化反應，制備式III化合物，

c.式III化合物在鈀碳催化下，氫化還原制備式IV化合物，

d.式IV化合物在多聚甲醛和甲酸存在下發生甲基化反應，制備式V化合物，

e.式V化合物與L-酒石酸反應制得重酒石酸卡巴拉汀，

其中，步驟a中所述的鈀碳為5％鈀碳。

步驟a中的3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯與鈀碳的重量比為10∶1。

步驟a中的反應溫度為20-25℃，優選25℃。