[發(fā)明專利]羥基酪醇在制備治療前列腺癌疾病藥物中的應(yīng)用

無效

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• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN102397268A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉健康;羅成
• 申請（專利權(quán)）人: 西安交通大學(xué)
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61P35/00
• 代理公司: 西安智大知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 61215
• 代理人: 弋才富

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，特別涉及羥基酪醇在制備治療前列腺癌疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌在東亞，歐洲和美國有著不同的發(fā)病趨勢。根據(jù)美國2010年腫瘤協(xié)會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，前列腺癌占新發(fā)生腫瘤病例的28％，預(yù)期死亡人數(shù)的11％。Francesco等人通過統(tǒng)計分析得出地中海飲食有很好的改善健康狀況的作用，特別是腫瘤的發(fā)病率和死亡率有顯著的降低。Catherine等人認(rèn)為傳統(tǒng)的地中海飲食習(xí)慣可能是一種比較好的預(yù)防前列腺癌的方法。

地中海飲食主要包括大量的水果，蔬菜，纖維，魚以及相對比較有特色的組份---橄欖油。橄欖油中主要成分是單不飽和脂肪酸(油酸)，其他一些成分為所謂的“次要化合物”---多酚類化合物如維生素E，羥基酪醇(hydroxytyrosol)，橄欖苦苷，酪醇等，都具有比較好的抗氧化活性。

羥基酪醇是一種植物化學(xué)物質(zhì)，在橄欖油多酚類化合物中是主要成分，而且具有相對更強(qiáng)的抗氧化能力。同時，羥基酪醇在橄欖葉和橄欖中含量非常豐富。羥基酪醇的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式為：分子式為C₈H₁₀O₃，分子量為154.16克/摩爾。羥基酪醇易溶于水和二甲基亞砜，其中在水中的濃度可以達(dá)到5克/毫升。人體攝入橄欖油后，羥基酪醇劑量依賴的被人體吸收，并以葡糖苷酸結(jié)合物的形式從尿液中排出。攝入的橄欖油多酚類物質(zhì)在胃的酸性環(huán)境中能夠進(jìn)行部分修飾，但小腸是最主要的吸收部位。當(dāng)人體攝入288.89毫克橄欖油/千克體重時，體內(nèi)含量最大值出現(xiàn)在60分鐘左右，而攝入961.17毫克橄欖油/千克體重時，最大峰值出現(xiàn)在120分鐘左右，且羥基酪醇在血漿中含量顯著增加。在大鼠中的實驗表明，每千克體重攝入2克羥基酪醇沒有表現(xiàn)出毒性效應(yīng)，且在攝入后5小時在尿液中發(fā)現(xiàn)多達(dá)90％的羥基酪醇代謝物，而只有5％左右存在于胃腸道和糞便中，其中兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶，乙醇脫氫酶，醛脫氫酶以及酚磺基轉(zhuǎn)移酶可能參與了其中的代謝過程。

目前已有的研究表明，除了清除微生物外，羥基酪醇的強(qiáng)抗氧化作用對于心血管疾病，衰老相關(guān)退行性疾病(如腫瘤，2型糖尿病，老年性視網(wǎng)膜黃斑病變)等有很好的預(yù)防效果。早期研究發(fā)現(xiàn)羥基酪醇對乳腺癌，結(jié)腸癌，人早幼粒白血病細(xì)胞具有良好的增殖抑制效果，主要通過對細(xì)胞周期的阻斷，NF-κB途徑的抑制，Erk1/2途徑的活化等等。

每天攝入2毫克羥基酪醇將在血漿中達(dá)到約1～4微摩爾的濃度，由于人體的吸收和轉(zhuǎn)化效率差別比較大，我們建議每日羥基酪醇的攝入量應(yīng)該在200毫克以上為宜，才能達(dá)到應(yīng)有的血漿和細(xì)胞內(nèi)濃度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供羥基酪醇在治療前列腺癌疾病中的新用途，羥基酪醇具有對人雄激素不依賴型PC-3細(xì)胞的增殖抑制，凋亡促進(jìn)的作用，但是對正常前列腺上皮細(xì)胞基本無毒性。

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

羥基酪醇在制備治療前列腺癌疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，羥基酪醇在制備抑制雄性激素不依賴的前列腺癌細(xì)胞PC-3增殖藥物中應(yīng)用。

羥基酪醇還用于引起了PC-3細(xì)胞內(nèi)的超氧自由基的產(chǎn)生。

羥基酪醇還用于誘導(dǎo)了PC-3細(xì)胞的凋亡以及線粒體功能的紊亂。

羥基酪醇還用于誘導(dǎo)了PC-3細(xì)胞內(nèi)自噬缺陷。

羥基酪醇還用于誘導(dǎo)的PC-3細(xì)胞生長抑制不依賴于MAPK的活化。

本發(fā)明的主要優(yōu)點在于：

(1)首次研發(fā)出羥基酪醇在治療前列腺癌方面的新的用途。

(2)闡述了細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器線粒體在其中所發(fā)生的重要變化以及對羥基酪醇作用的調(diào)控。

(3)揭示了自噬功能異常在腫瘤預(yù)防中的作用。

(4)羥基酪醇是來源于地中海地區(qū)的食用橄欖油中的多酚類化合物，其副作用比較低。

附圖說明

圖1為羥基酪醇(hydroxytyrosol)的處理導(dǎo)致了前列腺癌細(xì)胞存活率降低的柱狀示意圖；其中：圖1a是PC-3和RWPE-1細(xì)胞用0，40，60，80，100μmol/L羥基酪醇處理24小時后的前列腺癌細(xì)胞存活率降低的柱狀示意圖；圖1b是PC-3細(xì)胞用80μmol/L羥基酪醇處理0，6，12，24，48小時后的前列腺癌細(xì)胞存活率降低的柱狀示意圖；細(xì)胞存活率通過MTT的方法檢測；數(shù)據(jù)來源于至少3個獨(dú)立重復(fù)實驗，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤的形式表示；**P＜0.01vs.正常對照組。