[發(fā)明專利]吲哚酮類化合物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110327436.8
• 申請(qǐng)日: 2011-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102499917A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李銘源;韓怡凡;崔巍;張?jiān)谲?/a>;蔡松烈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 澳門大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/404
• 分類號(hào): A61K31/404;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14;A61P25/00;A61P21/00
• 代理公司: 廣州新諾專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44100
• 代理人: 周端儀;劉婉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生化醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及吲哚酮類化合物在制備神經(jīng)保護(hù)藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

神經(jīng)退行性疾病是一種大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動(dòng)、處理感覺(jué)信息、并作出決策。通常，大腦和脊髓的細(xì)胞是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的和不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致，隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。神經(jīng)退行性疾病包括阿茲海默病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、牛海綿狀腦病、克雅二氏病、亨廷頓氏病、小腦萎縮癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮癥等。

帕金森病(Parkinson′s?disease，PD)又稱“震顫麻痹”、巴金森氏癥或柏金遜癥，是老年人中常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，多在60歲以后發(fā)病。主要表現(xiàn)為患者動(dòng)作緩慢，手腳或身體其它部分的震顫，身體失去柔軟性，變得僵硬。在≥65歲人群中，1％患有此?。辉冢?0歲人群中則為0.4％.本病也可在兒童期或青春期發(fā)病。50％～80％的病例起病隱襲，首發(fā)癥狀通常是一側(cè)手部的4～8Hz的靜止性“捻丸樣”震顫。言語(yǔ)障礙是帕金森病患者常見(jiàn)癥狀。

該病主要是因位于中腦部位黑質(zhì)中的細(xì)胞發(fā)生病理性改變后，多巴胺的合成減少，抑制乙酰膽堿的功能降低，則乙酰膽堿的興奮作用相對(duì)增強(qiáng)。兩者失衡的結(jié)果便出現(xiàn)了“震顫麻痹”。PD與紋狀體內(nèi)的多巴胺(DA)含量顯著減少有關(guān)。目前較公認(rèn)的學(xué)說(shuō)為“多巴胺學(xué)說(shuō)”和“氧化應(yīng)激說(shuō)”。前者指出DA合成減少使紋狀體DA含量降低，黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能與膽堿能神經(jīng)功能平衡失調(diào)，膽堿能神經(jīng)元活性相對(duì)增高，使錐體外系功能亢進(jìn)，發(fā)生震顫性麻痹。后者解釋了黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性的原因，即在氧化應(yīng)激時(shí)，PD患者DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量H₂O₂和超氧陰離子，在黑質(zhì)部位Fe²⁺催化下，進(jìn)一步生成毒性更大的羥自由基，而此時(shí)黑質(zhì)線粒體呼吸鏈的復(fù)合物I活性下降，抗氧化物(特別是谷胱甘肽)消失，無(wú)法清除自由基，因此，自由基通過(guò)氧化神經(jīng)膜類脂、破壞DA神經(jīng)元膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)所致神經(jīng)元變性。

目前治療帕金森病的方法主要通過(guò)藥物治療或外科手術(shù)。其中藥物治療中最常用也是最有效的藥物是左旋多巴制劑。左旋多巴是多巴胺的代謝前體，可以通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入基底節(jié)后經(jīng)脫羧而成多巴胺，起著補(bǔ)充多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏的作用。使用選擇性單胺氧化酶-B抑制劑(如司來(lái)吉蘭)，能夠抑制多巴胺的再攝取及突觸前受體，增加及延長(zhǎng)左旋多巴的效果，但是也難以治愈帕金森病，而且具有不良副作用。應(yīng)用左旋多巴治療時(shí)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，會(huì)出現(xiàn)藥效的波動(dòng)性(開(kāi)-關(guān)效應(yīng))，不良反應(yīng)包括不自主動(dòng)作(動(dòng)作困難)，大體表現(xiàn)為口-面或肢體的舞蹈動(dòng)作或肌張力障礙。外科治療主要有神經(jīng)核團(tuán)細(xì)胞毀損手術(shù)和電刺激手術(shù)兩種方式，其原理是通過(guò)抑制腦細(xì)胞的異常活動(dòng)來(lái)達(dá)到改善癥狀的目的。通過(guò)立體定向切除蒼白球的后腹側(cè)部(蒼白球切開(kāi)術(shù))可顯著改善“關(guān)”狀態(tài)下的動(dòng)作過(guò)緩以及左旋多巴誘發(fā)的動(dòng)作困難。但是，通過(guò)腦神經(jīng)損毀手術(shù)將部分腦神經(jīng)損毀來(lái)控制帕金森病，腦神經(jīng)一旦損毀就無(wú)法復(fù)原，而且術(shù)后恢復(fù)也很困難，只是能控制而不能治愈帕金森病。

1-甲基l-4-苯基吡啶離子(1-methyl-4-pehnylpyridine?ion，MPP⁺)和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)具有神經(jīng)毒性作用，能夠誘導(dǎo)PD的產(chǎn)生。MPTP進(jìn)入體內(nèi)通過(guò)血腦屏障在單胺氧化酶-B(monoamine?oxidase?B，MAO-B)的作用下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的1-甲基-4-苯基-2，3-二氫吡啶離子(MPP⁺)，到細(xì)胞外間隙，MPP⁺通過(guò)突觸前膜的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性進(jìn)入黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)。MPP⁺在神經(jīng)元內(nèi)可抑制酪氨酸羥化酶(tyrosine?hydroxylase，TH)的活性從而減少多巴胺的合成，多巴胺是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，如果其抑制作用過(guò)分降低，臨床上就會(huì)出現(xiàn)PD癥狀。研究表明，MPP⁺在神經(jīng)元內(nèi)還可通過(guò)促進(jìn)一氧化氮合酶釋放一氧化氮促進(jìn)MPTP/MPP⁺的神經(jīng)毒性。