[發明專利]一種制備3-去乙?；?7-氨基頭孢烷酸的工藝

有效

• 申請號: 201110327002.8
• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN102321721A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 盧華;袁國強;朱科;王艷艷;丁海平;薛瀚;孟德程;延國東;王進賢;劉萌
• 申請（專利權）人: 石藥集團河北中潤制藥有限公司
• 主分類號: C12P35/02
• 分類號: C12P35/02
• 代理公司: 石家莊匯科專利商標事務所 13115
• 代理人: 王琪

技術領域

本發明涉及一種藥品中間體的制備工藝，具體地說是一種3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸的制備工藝，屬于醫藥技術領域。

背景技術

3-去乙?；?7-氨基頭孢烷酸簡稱D-7-ACA，由于其結構中7位氨基和3位羥基較活潑，因而可以根據需要引入不同側鏈合成一系列頭孢類抗生素，如頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢匹羅、頭孢卡品酯、頭孢地尼、頭孢他定等。隨著頭孢類抗生素用量的增加和新型頭孢類抗生素的開發，醫藥生產中對D-7-ACA的需求也在不斷增加。

目前制備D-7-ACA的方法主要有化學法、化學生物酶法和生物酶法三種，一般均以頭孢菌素C為原料。化學法一般先將頭孢菌素C提取液制成其鈉鹽或鋅鹽，再通過酯化、氯化、醚化和水解四步反應得到7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）溶液，加氨水結晶得到7-ACA，然后再將7-ACA溶解，用氫氧化鈉裂解得到D-7-ACA，此方法從頭孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩爾收率一般在65%左右?；瘜W生物酶法一般先將頭孢菌素C提取液制成其鈉鹽，然后用D-氨基酸氧化酶和戊二酰-7-ACA酰化酶催化得到7-ACA溶液，加鹽酸結晶，然后再將7-ACA溶解，用氫氧化鈉或頭孢菌素酯酶裂解得到D-7-ACA，此方法從頭孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩爾收率一般在67%左右。生物酶法一般以以頭孢菌素C提取液為原料，先用D-氨基酸氧化酶催化制備戊二酰-7-ACA溶液，再用戊二酰-7-ACA酰化酶和頭孢菌素酯酶催化制得D-7-ACA，此方法從頭孢菌素C提取液到D-7-ACA的摩爾收率一般在70%左右。

上述制備方法中，化學法和化學生物酶法工藝路線長，并且都要經歷頭孢菌素C鈉鹽（或鋅鹽）、7-ACA、D-7-ACA三次結晶過程，由于結晶過程產品損失多，導致該方法收率低。此外，化學法采用的裂解，需要高溫、高壓和低冷，而反應物料中使用的有機溶劑如二氯甲烷、苯胺、氯硅烷等均為有毒有害的強污染物，還使用大量強酸強堿，使得D-7-ACA的生產要承擔較重的能耗成本與治污成本。化學生物酶法中先采用酶法制備得到7-ACA，然后再用化學法裂解或酶法裂解得到D-7-ACA，由于酶法裂解7-ACA在結晶時面臨結晶產品發粘、難以離心和干燥的問題，需要添加溶媒輔助結晶，并且需使用大量的分離設備，導致能耗和人工成本增加?，F有的生物酶法采用兩步酶裂解過程，操作繁瑣。并且D-氨基酸氧化酶的氧化裂解過程需要大量的純氧和動力消耗，增加了人工和運行成本。

3-去乙酰基頭孢菌素C是生產頭孢菌素C過程中產生的雜質，在目前工業生產中通常將其從頭孢菌素C中分離出來，廢棄不用，不僅耗費大量能源，增加生產成本，而且對環境造成嚴重的污染。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種工藝路線短、產品收率高、污染小、成本低，適于工業化生產的制備3-去乙酰基-7-氨基頭孢烷酸的工藝。

本發明所述技術問題是通過采用以下技術方案解決的。

一種制備3-去乙?；?7-氨基頭孢烷酸的工藝，按如下步驟操作：

a.?稱取一定量的頭孢菌素酰化酶，備用；

b.?將濃度為30～45g/L的3-去乙酰基頭孢菌素C提取液加入到步驟a所述酶中，滴加濃度為3mol/L的氨水調節pH8.0～8.5，控制反應溫度為14～25℃，反應時間為80～150min，所得反應液備用；

c.?將步驟b所得反應液通過加酸結晶、洗滌、干燥得到固體3-去乙?；?7-氨基頭孢烷酸。

上述制備工藝，所述步驟a中頭孢菌素酰化酶的量以1L?3-去乙?；^孢菌素C提取液投入4.2～10.0KU?頭孢菌素?；赣嫛?/p>

上述制備工藝，所述步驟b中3-去乙?；^孢菌素C提取液為經碳酸氫鈉、醋酸鈉或醋酸銨解析的3-去乙酰基頭孢菌素C納濾濃縮液。

上述制備工藝，所述步驟c中加酸結晶、洗滌、干燥過程為滴加10%鹽酸調節pH至5.8～6.2，靜置養晶30min，然后繼續滴加10%鹽酸至pH?3.8～5.2，養晶4h，抽濾，用1：1丙酮水混合液洗滌，再40～50℃干燥2～4h得到3-去乙?；?7-氨基頭孢烷酸固體。