[發明專利]一種苯并呋喃的制備工藝

無效

• 申請號: 201110326938.9
• 申請日: 2011-10-25
• 公開（公告）號: CN102653529A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: 黃云生
• 申請（專利權）人: 廣東醫學院
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79;C07D307/82;C07D307/80;C07D307/85
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 田利瓊

技術領域

本發明涉及藥物中間體合成領域，具體地，本發明涉及合成一種重要的醫藥中間體苯丙呋喃。

背景技術

苯丙呋喃是一種重要的醫藥化工中間體，是許多天然產物，藥物的結構主體骨架，是多種醫藥以及許多目前正在開發新藥的核心結構。

文獻報道的苯丙呋喃的合成方法可以簡單地分為四種：(1)用苯酚和2-鹵代酮反應生成苯氧基烷酮，酸催化直接脫水而得到苯丙呋喃產物(Bull?Soc?Chem?Jpn，1971，44，749)；(2)先制備2-(2’-羥基苯基)酮，在酸性條件下脫水得到苯丙呋喃(Tetrahedron?Lett，1980，21，4391)；(3)用水楊醛或2-羥基苯烷基酮和取代溴乙酸酯反應形成酚醚，在堿性催化下脫羧得到苯丙呋喃(J?Org?Chem?1996，61，6498)；(4)各種鈀催化的取代苯炔化合物關環得到苯丙呋喃(J?Am?Chem?Soc?2005，127，15022)。

上述方法中，方法(1)主要用于制備2，3-二取代的苯丙呋喃，主要缺點是脫水反應往往產生兩種關環產物，分離困難，產率低，而且2-鹵代酮原料不易得到。方法(2)的主要缺點是2-(2’-羥基苯基)酮(即芐酮)很難制備，加上酸催化脫水關環產率很低。方法(3)先形成酚醚，然后堿催化脫羧、關環，分成三步反應。方法(4)的缺點要用到貴重的鈀催化劑，且需要原料鄰溴代或碘代苯酚，成本高。其中方法(3)用到的原料(取代的水楊醛或2-羥基苯烷基酮，和2-鹵代羧酸酯)都是商業大量生產的化工原料，即能制備2-取代，3-取代-，又能制備2，3-二取代的苯丙呋喃。但此方法的缺點是需要分成三步反應，操作成本高。

2-烷基苯丙呋喃是藥物研究和開發的一個備受歡迎的結構，現有的合成方法存在用到一些貴重催化劑，產率低，成本高，工藝很難放大生產等缺點。盡管上述方法(3)相比于其它方法具有一些明顯的優點，文獻上很少報到使用方法(3)來制備2-烷基取代的苯丙呋喃，有報道方法(3)來制備2-羧酸酯取代的苯丙呋喃(Tetrahedron?2000，56，8769)。

Kwiecien報到采用5-硝基-2-羥基苯甲醛和2-溴代丁酸甲酯，2-溴代戊酸甲酯，2-溴代己酸甲酯反應生成酚醚，然后在NaOH作用下水解成羧酸，最后在醋酸酐/醋酸鈉/醋酸作用下關環、脫羧共三步反應得到相應的2-烷基苯丙呋喃(Pol?J?Chem?2004，10，1865)。

專利US20050137395描述了采用3-羥基苯甲醚為起始原料在三氟醋酸銀的催化下進行碘取代，然后在-78℃，CuI和Pd(PPh3)2Cl2的催化作用下和丙炔偶合關環，得到相應的2-甲基-6-甲氧基苯丙呋喃。這條路線是目前被用來制備2-甲基-6-甲氧基苯丙呋喃的主要生產方法，其缺點是產率低，成本高，工藝可控性差。

目前，沒有任何文獻報道過用取代的水楊醛或鄰羥基苯基烷酮和2-鹵素取代的羧酸或羧酸酯進行一鍋法的工藝制備苯并呋喃。

發明內容

為解決目前苯并呋喃制備方法存在的不足，本發明的目的是供一條簡單的，經濟的合成各種取代苯丙呋喃的通用工藝方法。

為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種苯并呋喃的制備工藝，所述的方法包括以下步驟：

先將鄰羥基物、2-鹵素取代物、溶劑和堿于0℃～180℃下進行合成反應1～4小時；再將所得物于0℃～120℃下，進行酸化脫羧0.5～3小時，最后得到所述苯并呋喃；

合成反應方程式為：

其中所述鄰羥基物和2-鹵素取代物之間的摩爾比例為1∶1～1.2，所述鄰羥基物和溶劑之間的重量為1∶3～10，所述鄰羥基物和堿摩爾比例為1∶2～10；

其中：

R1為烷基(如甲基，乙基，丙基，等等)，芳香基團(如苯，萘，吡啶，喹啉等)，脂肪酰基，芳香酰基，氰基，三氟甲基，羧基，硝基等

R2為烷基(如甲基，乙基，丙基等)，芳香基(如苯，萘，吡啶，喹啉等)，羧酸酯，氨基等，

R3單取代，或多取代的烷基(如甲基，乙基，丙基等)，鹵素(F，Cl，Br，I)，烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)，硝基，烷氨基等，R3也可以是和母核并環的芳香環共同組成大芳香環結構(如萘，喹啉，吲哚等)，

X為氯、溴或碘；