[發(fā)明專(zhuān)利]酰基四氫-β-咔啉類(lèi)化合物及其衍生物、用途及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110326410.1
• 申請(qǐng)日: 2011-10-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102424681A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉明耀;陳益華;房元章;鄭聰;羅劍;易正芳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04;C07D519/00;A61K31/437;A61K31/444;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/04;A61P3/10;A61P13/12;A61P29/00;A61P19/02;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 上海麥其知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種酰基四氫-β-咔啉類(lèi)小分子有機(jī)化合物及衍生物，以及該類(lèi)化合物或含有此類(lèi)化合物的藥物組合物用作治療各種惡性腫瘤以及腫瘤轉(zhuǎn)移等相關(guān)疾病的用途。本發(fā)明還涉及該酰基四氫-β-咔啉類(lèi)化合物及其衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

惡性腫瘤(malignant?neoplasm)，即癌癥(cancer)，是一種由于細(xì)胞異常快速增殖，且可發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能，引起壞死出血合并感染，使患者最終由于器官功能衰竭而死亡的一類(lèi)臨床疾病。近20年來(lái)，中國(guó)癌癥死亡率上升了29.4％，癌癥死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡構(gòu)成的24％。中國(guó)每4～5個(gè)死亡者就有1個(gè)癌癥患者，中國(guó)每年死于癌癥的總?cè)丝诮咏?00萬(wàn)，惡性腫瘤已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的首要死因。癌癥每年給中國(guó)造成的經(jīng)濟(jì)損失逾千億元。藥物治療是目前癌癥治療的主要手段之一，通過(guò)遏制腫瘤過(guò)快生長(zhǎng)，破壞其轉(zhuǎn)移途徑，是臨床上提高腫瘤患者生存率，緩解病人痛苦較為有效的方法。

惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程非常復(fù)雜，是一個(gè)漸進(jìn)式的過(guò)程，涉及細(xì)胞多級(jí)反應(yīng)和突變的積累。在此過(guò)程中，癌變的細(xì)胞越來(lái)越不受體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制的控制，迅速增殖，并逐漸向正常組織侵蝕。科學(xué)研究結(jié)果表明，體內(nèi)一些信號(hào)傳導(dǎo)通路的過(guò)度激活在這一過(guò)程中起到了極為重要的促進(jìn)作用。例如，研究人員在許多惡性腫瘤(如肺癌，皮膚癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌、卵巢癌等)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了高表達(dá)的表皮生長(zhǎng)因子(epidermal?growth?factor，EGF)，會(huì)導(dǎo)致其受體EGFR(epidermal?growth?factor?receptor)磷酸化水平上升，從而直接激活該受體相關(guān)的多條促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號(hào)傳導(dǎo)通路，包括：Ras-Raf-MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)，PI3K-Akt-GSK(糖原合成酶激酶)和STAT3(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3)，這些信號(hào)傳導(dǎo)通路除了能使腫瘤細(xì)胞保持旺盛的增殖和分裂能力，還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力(FEBS?J.2010?277：316-26)。因此，靶向上述信號(hào)傳導(dǎo)通路的藥物是治療惡性腫瘤的有效途徑。目前，臨床上部分針對(duì)上述信號(hào)通路的小分子藥物已開(kāi)發(fā)出來(lái)，比如小分子酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gifitinib，Iressa)、拉帕替尼(kapatinib，Tyverb)能通過(guò)抑制EGFR的活化抑制腫瘤的過(guò)快生長(zhǎng)。但是由于其顯著的獲得性耐藥問(wèn)題限制了其在臨床上的應(yīng)用(Cell.2011?144：646-74)。除上述EGFR相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路之外，Notch、Hedgehog、p53、WNT、NF-kB等信號(hào)傳導(dǎo)通路都被報(bào)道參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程(Cell.2011?144：646-74；J.Natl.Cancer?Inst.2008，100，692-7)。