[發明專利]芒果苷七丙酯化衍生物

有效

• 申請號: 201110325256.6
• 申請日: 2011-10-24
• 公開（公告）號: CN102432602A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 李學堅;杜正彩;鄧家剛;梁建欽;劉布鳴;黃艷;盧文杰
• 申請（專利權）人: 廣西中醫學院
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/352;A61P29/00;A61P3/10
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技術領域

本發明涉及以芒果苷為起始原料，制備一種新的有機化合物的方法，以及這一化合物在抗炎、降血糖方面的藥理作用。

技術背景

芒果苷(Mangiferin)多存在于漆樹科植物芒果(Mangifera?indica?L.)的果實、葉、樹皮，百合科植物知母(Anemarrhena?asphodeloides?Bge.)的根莖、地上部分，鳶尾科植物射干(Belamcanda?chinensis(L.)DC.)的花、葉等植物中。

芒果苷溶解度較差(在純水及pH?1.3～7.4的緩沖溶液中平均溶解度＜1mg·mL^-1)，而經換算人的口服有效劑量為630mg，根據生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutics?classification?system，BCS)的定義，芒果苷屬于一種溶解性差的藥物。此外，芒果苷在正丁醇-水系統中分配系數(Oil/water?partition?coefficient，P)非常小(pH1～4時，P值約為2.3，當pH值大于6.86時，P值僅為0.01)，通常P值與胃腸通透性相關性較好，P值在100～1000時，被動吸收較好，推測芒果苷胃腸通透性較差。再者，芒果苷在小鼠體內腸道吸收效果較差，證實了芒果苷通透性差。綜合芒果苷上述三方面的性質，芒果苷的低油水分配系數可能與其在小鼠體內低生物利用度直接相關，按照生物藥劑學分類系統(BCS)原則，芒果苷可歸類為BCS第4類藥物(低溶解性-低通透性)。

為了解決BCS第4類藥物(低溶解性-低通透性)的吸收問題，國內外學者大多選擇將藥物進行酯化衍生，形成脂溶性高的衍生物，從而提高藥物的跨膜通透性，提高藥物的吸收。

發明內容

本發明要解決的第一個技術問題是：采用化學合成方法，制備芒果苷七丙酯化衍生物，其結構式如下：

制備方法及步驟如下：在不斷攪拌和冷卻條件下，往丙酸酐中滴加高濃度無機酸(其中一種或幾種的混合物：質量百分比濃度不低于80％的H₂SO₄、不低于30％的HCl、不低于80％的H₃PO₄)，得到溶液A；在不斷攪拌和冷卻條件下，將芒果苷溶解于A中，得到溶液B；將B在20-65℃環境中保溫6-48小時，得到反應液C；在不斷攪拌條件下，將C直接傾入水中；濾取不溶物，得到反應產物D；將D用硅膠拌樣，置硅膠干柱頂上，用氯仿-甲醇梯度洗脫，在氯仿∶甲醇＝25∶1流分中得到結晶，即為芒果苷七丙酯化衍生物。

本發明要解決的第二個技術問題是：芒果苷衍生物的結構確證。對衍生物的紅外、紫外、氫譜、碳譜、二維譜、質譜(低、高分辨率)進行解析，確證了其結構。化合物表征數據：類白色晶體，結構疏松，mp?174-176℃；¹H?NMR(CDCl₃，600Hz)d：7.95(1H，s，H-8)，7.34(1H，s，H-5)，6.87(1H，s，H-4)，5.44～3.93(糖上氫質子)，1.35(3H，t)，1.27(3H，t)，1.26，t)(3H，1.18(3H，t)，1.12(3H，t)，1.06(3H，t)，0.89(3H，t)。¹³C?NMR(CDCl₃，125Hz)d：158.8(C-1)，112.3(C-2)，161.2(C-3)，93.4(C-4)，153.1(C-4a)，103.8(C-5)，147.5(C-6)，139.2(C-7)，112.3(C-8)，120.8(C-8a)，179.9(C-9)，153.1(C-9a)，158.8(C-10a)，73.3(C-1′)，70.6(C-2′)，73.5(C-3′)，67.4(C-4′)，76.6(C-5′)，61.0(C-6′)，27.9、27.7、27.6、27.5、27.5、27.4、27.2(7CH₂)，9.3、9.2、9.2、9.1、9.0、8.9、8.9(7CH₃)，174.1、173.7、173.6、172.9、171.8、171.0(7C＝O)。EI-MS：814[M]⁺，758，702，646，592，536，523(100)，467，411，354。HR-MS：814.2686，Calcd.814.2684，Calcd.for?C₄₀H₄₆O₁₈。