[發(fā)明專利]一種羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110323161.0
• 申請(qǐng)日: 2011-10-22
• 公開（公告）號(hào): CN103058958A
• 公開（公告）日: 2013-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐偉;楊海剛;鄭列為;周紅梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州福斯特藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D295/096
• 分類號(hào): C07D295/096
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務(wù)所有限公司 33109
• 代理人: 俞潤(rùn)體

1.一種羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于按如下步驟：

a）3-（1-哌啶甲基）苯酚[2]的制備：

以間羥基苯甲醛[1]、哌啶為原料，兩原料重量比為16：1，在甲醇體系下，經(jīng)硼氫化鉀、氯化鎂為催化劑制備得式[2]中間體即3-（1-哌啶甲基）苯酚；其中，甲醇的用量為間羥基苯甲醛重量的1~3倍；硼氫化鉀與間羥基苯甲醛的摩爾比為0.25~2：1；氯化鎂的用量為反應(yīng)體系總重量的2~5%；反應(yīng)溫度為20~65℃，反應(yīng)時(shí)間為4~5小時(shí)，反應(yīng)式為：

；

b）N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]}丙基鄰苯二甲酰胺[3]的制備：

按式[2]中間體：N-溴代丙基鄰苯二甲酰胺：碳酸鉀：四丁基碘化銨的摩爾比為1：1：1~2：0.02~0.1投料，溶解在式[2]中間體的重量5~10倍的非質(zhì)子性溶劑中，回流，濃縮，制得式[3]中間體即N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]}丙基鄰苯二甲酰胺；其中非質(zhì)子性溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、乙腈或氯仿，反應(yīng)時(shí)間為8~20小時(shí)，反應(yīng)溫度為25~85℃；反應(yīng)式為：

?；???

c）3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺[4]的制備：??

按式[3]中間體：水合肼的摩爾比為1：1~2投料，加入乙醇，升溫回流，反應(yīng)制得式[4]中間體即3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]丙胺；其中乙醇的用量為式[3]中間體重量的2~5倍，反應(yīng)溫度為35~80℃，反應(yīng)時(shí)間為2~8小時(shí)；反應(yīng)式為：

?；

d）N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]?丙基}羥基乙酰胺[5]的制備：

將式[4]中間體加入羥基乙酸中，其摩爾比為1：1~2，反應(yīng)制得式[5]中間體即N-[3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧基]?丙基]羥基乙酰胺，其中反應(yīng)溫度為90±5℃，HPLC測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)；反應(yīng)式為：

；????

e）2-乙酰氧基-N-{3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基}乙酰胺鹽酸鹽[6]的制備：

在式[5]中間體中加入醋酐，其摩爾比為1：1~2，保溫反應(yīng)完全，經(jīng)處理后用乙醇、異丙醚溶解，用鹽酸乙醇調(diào)pH＝7，得式[6]產(chǎn)品羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽；其中式[5]中間體：乙醇：異丙醚的重量比為1：2：1；反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時(shí)間為5～10小時(shí)；反應(yīng)式為：

??。