[發明專利]伊馬替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201110323143.2
• 申請日: 2011-10-22
• 公開（公告）號: CN102329300A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 陳書峰;陳少武;張效實;胡楊洋
• 申請（專利權）人: 成都格藍洋生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 馮忠亮

1.伊馬替尼的制備方法，其特征在于過程包括：以中間體（Ⅰ），即N—(4—甲基—3—氨基—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺經過酰化反應制備中間體（Ⅱ），即N—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺，中間體（Ⅱ）與中間體（Ⅲ）即甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶經過取代反應、堿化處理，得到產物（Ⅳ），即伊馬替尼，路線圖如下：

其中R代表1～10碳的脂肪烷基安或苯基或取代苯基或芐基或取代芐基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于中間體（Ⅰ）的制備方法如下：

4-氯甲基苯甲酰氯與3-硝基-4-甲基苯胺氯、N-甲基哌嗪經兩部氯代反應得到中間體（Ⅰ）。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于中間體（Ⅱ）的反應步驟為：

中間體（Ⅰ）與碳原子數1～10的脂肪烷基或苯基或取代苯基或芐基或取代芐基的羧酸混合，加入催化劑甲酸鈉或乙酸鈉或碘單質，加熱反應，得到中間體（Ⅱ）。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于中間體（Ⅰ）與催化劑的摩爾比1∶0.01～0.5。

5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述的羧酸是甲酸、乙酸、苯甲酸、芐基甲酸中之一。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于中間體（Ⅲ）的合成方法按照下列合成步驟完成：

中間體（Ⅲ）：甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶

結構式：

?

以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基縮醛為起始原材料，通過縮合反應，硫脲環合反應，碘甲烷取代反應，雙氧水氧化，得到中間體（Ⅲ），路線圖如下：

。

7.?根據權利要求1所述的方法，其特征在于伊馬替尼的制備方法如下：

將中間體（Ⅱ）溶于溶劑加入堿性金屬化合物，再加入中間體（Ⅲ），堿性金屬化合物：中間體（Ⅱ）=1：0.5～1.5（質量比；Mol/Mol），中間體（Ⅱ）∶中間體（Ⅲ）=0.5～1.5：1（質量比；Mol/Mol）,加熱到40℃—120℃反應，堿性試劑處理，得產物伊馬替尼。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于溶劑為碳原子數C1～C6的低分子醇類，二甲基甲酰胺，乙腈，四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六環、甲酸、乙酸中之一。

9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于堿性金屬化合物為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中之一。

10.根據權利要求7所述的方法，其特征在于堿性試劑為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、甲胺溶液、乙胺溶液、三乙胺、氨水中之一，pH范圍8～14。