[發(fā)明專利]4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110321439.0
• 申請日: 2011-10-21
• 公開（公告）號: CN102309478A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳俊華;史大華;王玉蓉;丁輝;鄭陽;祝根飛;王婷;江春平
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇銀創(chuàng)律師事務(wù)所 32242
• 代理人: 何震花

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮的新用途，尤其涉及4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

癌癥是對人類生命健康危害最大的疾病之一，每年都有大量的人死于癌癥。抗癌藥物的研發(fā)一直是藥學(xué)研究的熱點(diǎn)。抗腫瘤藥物中有74%是天然產(chǎn)物或其衍生物，如紫杉醇及其衍生物就是目前臨床上應(yīng)用效果比較好的抗腫瘤藥物。因此，從天然產(chǎn)物中尋找抗癌化合物或先導(dǎo)化合物具有重要的意義。

染料木素（4’,5,7-三羥基異黃酮）是大豆異黃酮的主要生物活性物質(zhì)，該化合物具有很強(qiáng)的雌激素活性，且對ERβ受體具有選擇性，與ERβ的結(jié)合能力是ERα的七到八倍。染料木素對激素依賴的乳腺癌等癌癥具有預(yù)防和治療效果。但是染料木素本身的抗腫瘤活性并不強(qiáng)。

譚仁祥等描述了染料木素的衍生物4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮的合成方法和在抗阿爾茲海默病治療中的應(yīng)用（中國專利申請?zhí)?01010573851.7）。但對其抗腫瘤活性沒有研究和開發(fā)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供化合物4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮的結(jié)構(gòu)式為：????????????????????????????????????????????????。

所述的抗腫瘤藥物是4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮和藥學(xué)上可以接受的載體或輔料組成的制劑。

本發(fā)明通過抗腫瘤活性評價(jià)發(fā)現(xiàn)，4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7細(xì)胞的生長有明顯的抑制作用；對非雌激素依賴的人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721和人胃腺癌細(xì)胞株SGC-7901的生長也具有很好的抑制作用，抑制這兩株細(xì)胞生長的IC₅₀值分別為1~2?μM和3~4?μM。因此，4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮具有廣泛的抗癌活性，能用于制備抗癌藥物，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。

以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：化合物4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮的制備

4′,5-二羥基-7-[4-(N,N-二乙氨基)丁氧基]異黃酮的制備包括以下步驟：

1、4′,5-二羥基-7-（4-溴丁氧基）異黃酮的制備

染料木素?(0.27?g,?1?mmol)，1,?4-?二溴丁烷?(5.4?g,?25?mmol)，K₂CO_?3?(0.07?g,?0.5?mmol)?溶解在?60?mL的無水DMF中，?40?℃下超聲反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾除不溶物后，濾液減壓蒸餾得到淡黃色固體，丙酮中重結(jié)晶得到淺黃色針狀晶體，產(chǎn)率?86?%，熔點(diǎn)130-131℃。

¹?H?NMR?(DMSO-d₆):?1.83?(m,?2H),?1.94?(m,?2H),?3.60?(t,?J?=?6.2?Hz,?2H),?4.12?(t,?J?=?6.4?Hz,?2H),?6.40?(d,?J?=?2.0?Hz,?1H),?6.65?(d,?J?=?2.0?Hz,?1H),?6.80?(d,?J?=?8.5?Hz,?2H),?7.38?(d,?J?=?8.5?Hz,?2H),?8.40?(s,?1H),?9.65?(s,?1H),?12.95?(s,?1H).?ESI-MS?C₁₉H₁₇BrO₅?[M+H]⁺?405.?Anal.?Calcd?for?C₁₉H₁₇?BrO₅:?C,?56.31;?H,?4.23.?Found:?C,?56.28;?H,?4.27。