[發明專利]一種10-脫乙酰基巴卡丁III及其衍生物甲氧基化的方法

有效

• 申請號: 201110321031.3
• 申請日: 2011-10-20
• 公開（公告）號: CN102516281A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: 蔡強;冉秀瓊;王旭陽;徐信保;王瓊
• 申請（專利權）人: 江蘇紅豆杉生物科技有限公司
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08;C07D305/14
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 曹祖良

技術領域

本發明涉及了一種10-脫乙酰基巴卡丁III及其衍生物甲氧基化的方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

2010年6月美國批準上市了抗前列腺癌藥物卡巴他賽cabazitaxel(JEVTANA)，即7，10-雙甲基化多西紫杉醇(CAS號：183133-96-2；分子式：C₄₅H₅₇NO₁₄)，其結構式如下：

卡巴他賽與多西他賽docetaxel的區別僅僅在于7，10號位的差異，如上述結構式所示，多西他賽的7號位10號位為羥基而卡巴他賽的7號位和10號位為甲氧基。多西他賽的合成工藝自從94年上市以來，已有多條成熟的適合大批量(公斤級)的合成工藝路線。卡巴他賽的合成完全可以使用多西他賽合成思路進行，然后將7，10位羥基的甲基化引入即可。因此7，10位羥基的甲氧基化成合成卡巴他賽的關鍵技術點。傳統的羥基的甲氧基化反應是由甲基化試劑(如：碘甲烷，硫酸二甲酯，三氟甲磺酸甲酯)在堿(如：NaH，NaOH，KH，Na，K，LiBu₄，LiHMDS等)的作用下脫去羥基上的氫溶劑的選擇一般為非質子性極性溶劑如二甲基甲酰胺DMF，二甲亞砜DMSO后而得。

目前可查詢到的該化合物的制備工藝是以10-脫乙酰基巴卡丁III(以下簡稱：10-DAB)作為起始原料，經過7，13羥基保護-10DAB、10羥基甲基化-7，13保護基-10DAB，7，13羥基去保護獲得10甲基化-10DAB，再7羥基甲基化得7，10-甲基化-10-DAB，再經側鏈耦合，去保護兩步獲得卡巴他賽，合成路線如下：

該合成路中使用的是NaH，MeI作為羥基的甲基化反應。因為10-脫乙酰基巴卡丁III及其衍生物的結構較為復雜，所以10-DAB在堿性環境下穩定的時間不會太長，其7，10號位羥基空間位阻較大。會造成反應無法順利快速的進行。這也是為什么該專利制備的批量都非常的小(數十毫克級)。其中關鍵中間體7，10-二甲氧基-10-DAB的合成工藝成為制備卡巴他賽的關鍵步驟。

發明內容

本發明的目的是提供一種10-DAB，及其衍生物的7，10號位羥基的高效甲氧基化反應。該制備反應能運用于卡巴他賽關鍵中間體7，10-二甲氧基-10-DAB。

本發明的技術方案：一種10-脫乙酰基巴卡丁III及其衍生物甲氧基化的方法，步驟如下：

所述反應物為10-DAB及其衍生物，所述10-DAB的衍生物的7號位，10號位同時為羥基或者其中之一為羥基；

將上述在反應物按10-DAB及其衍生物∶有機溶劑重量體積比為1∶10～100的比例懸浮于有機溶劑中，按摩爾比10-DAB及其衍生物∶甲基化試劑1∶1～10，10-DAB及其衍生物∶相轉移催化劑季銨鹽類N⁺R₄X^-為1∶0.01～10，10-DAB及其衍生物∶脫氫試劑1∶1.5～30加入甲基化試劑、相轉移催化劑季銨鹽類N⁺R₄X^-和脫氫試劑，在低溫-70～5℃反應0.5～4h，反應完畢后分離出下層水相，取飽和食鹽水洗滌有機相，并將有機相濃縮至原體積的20％～60％，加入石油醚至沉淀完全，過濾沉淀干燥后即得產物，或將有機相濃縮至油膏狀，用硅膠柱層析，洗脫劑配比為乙酸乙酯∶石油醚、正己烷、六號油或戊烷體積比1∶1～7，濃縮，得產物7，10-二甲氧基-10-DAB或7，10-二甲氧基-10-DAB的衍生物；

所述7，10-二甲氧基-10-DAB的衍生物結構式如下：

其中R₁，R₂之一為甲基，另一個為乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅烷基，三乙基硅烷基、特丁基二甲基硅烷基、烯丙基、特丁基或芐基，R₃為氫原子、乙酰基、苯甲酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、特丁基二甲基硅烷基、特丁基二苯基硅烷基、烯丙基、特丁基、芐基，或如下所示側鏈結構：

其中R₄，R₅為氫原子和碳原子數1-4的烷烴基、甲氧基、乙氧基，或對甲氧基苯基的組合。

所述甲基化試劑為碘甲烷，硫酸二甲酯，三氟甲磺酸甲酯，碘甲烷，碳酸二甲酯，疊氮甲烷或磷酸三甲酯。