[發明專利]鎵抑制生物膜形成

無效

• 申請號: 201110319848.7
• 申請日: 2004-12-03
• 公開（公告）號: CN102511498A
• 公開（公告）日: 2012-06-27
• 發明（設計）人: B·E·布里蒂甘;P·辛格
• 申請（專利權）人: 衣阿華大學研究基金會;由退伍軍人事務部代表的美利堅合眾國
• 主分類號: A01N59/16
• 分類號: A01N59/16;A01P1/00;A01P3/00;A61L27/30;A61L27/54;A61L29/10;A61L29/16;A61L31/08;A61L31/16
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 蔡勝有;王春偉

本申請是申請日為2004年12月3日、申請號為200480039693.X、發明名稱為“鎵抑制生物膜形成”的中國專利申請的分案申請。

該申請享有2003年12月4日申請的U.S.臨時專利申請No.60/526,907的優先權權益，在此以其整體引入作為參考。根據國家健康研究所的撥款編號RO1A134954和KO8HL-041173，政府在本發明中擁有權利。

技術領域

本發明總地涉及醫療和工業領域。更具體地，涉及含鎵組合物防止或抑制生物膜生長形成以及由其引起的感染。

背景技術

醫療設備的細菌污染通常是由生物膜形成引起的，其導致感染如醫院感染。醫院肺炎是第二大常見的醫院感染，并與死亡率和發病率的最可能誘因相關。例如，從使用機械呼吸設備開始的這些年來，醫院肺炎的風險顯著升高(Official?Statement，American?Thoracic?Society)。醫院感染，尤其是涉及血流或肺的那些通常導致死亡。

美國醫院中基于群體的醫院感染監視研究表明5％的發病率或表示每1,000名患者-天中5名感染(Wenzel等，2001)。美國醫院中流行病學重要的病原體的監視和控制(SCOPE)醫院血流感染的監視系統表明粗略的死亡率為27％，隨著病原體有極大的改變。來自SCOPE數據庫的醫院血流感染估算表明70％發生在具有中央靜脈導管的患者中(Wenzel等，1999)。SCOPE已經表明所有醫院血流感染的49％發生在重癥監護室，其中患者通常具有虛弱的免疫系統且細菌常常在呼吸機和/或導管上形成生物膜。

通常醫院肺炎還由氣管內導管引起，其是導致生物膜生長形成的細菌定殖/污染的常見載體。氣管內導管連接口咽環境和無菌的支氣管肺泡空間，顯著提高了醫院肺炎的風險。氣管內導管中生物膜的形成在引發呼吸機相關的肺炎中起作用并在導致這樣感染的細菌種中選擇抗生素抗性(Sottile等，1986；Inglis等，1989；Adair等，1993；Koerner等，1998；Gorman等，2001；Adair等，1999)。

醫院血流感染的主要誘因是脈管導管。估算美國(Raad，1998)每年發生約400,000例脈管導管相關的血流感染(CRBSI)。醫院感染的另一常見誘因是尿道感染(UTI)，構成所有醫院感染的34％(Klempner等，1998)。醫院UTI通常與導尿管污染相關。

此外，由于生物膜生長形成的醫院感染通常是外科手術的并發癥，尤其是在具有失活組織和降低免疫力的癌癥和免疫缺失患者中。手術創傷感染構成所有醫院感染的17％(Platt和Bucknall，1988)。許多手術創傷感染與縫線的細菌污染相關。

已經使用抗生素和防腐劑來涂覆/浸漬細菌可以在其上生長并形成生物膜的裝置，生物膜導致感染如醫院感染。然而，盡管通過抗生素控制這些感染很多年，但最終形成生物膜的細菌(例如，銅綠假單胞菌(P.aeruginosa))對抗生素處理是抗性的，因此使得這些藥劑治療無效。控制生物膜形成的現有防腐劑的耐久性也是有限的。

已經進行了幾個測定各種類型的抗微生物處理在控制設備上生物膜形成中的效果的研究。例如，使用雙氯苯雙胍己烷(chlorohexidine)/磺胺嘧啶銀浸漬脈管導管的表面，獲得對抗革蘭氏陰性桿菌如假單胞菌屬(Pseudomonas)的有限活性。二甲胺四環素和利福平浸漬的導管在防止細菌定殖中有一些效果(Darouiche等，1999)。Anwar等(1992)表明用遠遠超過MIC水平的托普霉素處理將銅綠假單胞菌生物膜細胞數降低了約2個對數，而相同劑量在該生物體的浮游細胞中提供了＞8-對數的降低。將焦亞硫酸鈉加入葡萄糖-肝素沖洗中消除了房導管的微生物定殖(Freeman和Gould(1985))。用隨后結合頭孢菌素用于表面的陽離子表面活性劑(三月桂基甲基氯化銨)涂覆導管，發現比未處理的導管較少受到污染和產生生物膜(Kamal等，1991)。Flowers等(1989)發現局部應用多抗生素膏劑后插入含有銀離子的可連接皮下套給導管提供了保護性效果，導致較低的污染率。Maki(1994)提出幾種方式來控制中央靜脈導管上的生物膜，包括在移植過程中使用無菌技術，使用局部抗生素，最小化導管插入術的持續時間，使用用于靜脈注射液的管路(in-line)過濾器，形成機械屏障來防止生物體通過連接導管和外科手術植入套的流入，用抗微生物劑涂覆導管的內腔，和除去污染的裝置。