[發明專利]咪唑衍生物、其制備方法和用途有效

申請號：	201110319834.5	申請日：	2011-10-20
公開（公告）號：	CN102503954B	公開（公告）日：	2013-11-27
發明（設計）人：	劉登科;付曉麗;劉穎;牛端;張曉凱;陳旭;王景陽;支爽;周云松	申請（專利權）人：	天津藥物研究院
主分類號：	C07D495/04	分類號：	C07D495/04;A61K31/4365;A61P31/10
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地址：	300193 ***	國省代碼：	天津;12
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摘要：
搜索關鍵詞：	咪唑衍生物制備方法用途
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【說明書】：

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗真菌的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗真菌藥物的用途。

背景技術

真菌在自然界中大量存在，大多數存在于土壤或動植物尸體中，在有機物礦化過程中起到重要作用。真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。鑒于抗生素的大量使用或濫用和皮質激素作為免疫抑制劑的大量應用以及器官移植或諸如白血病、艾滋病等嚴重疾病，深部臟器的真菌感染發病率越來越高，也越來越嚴重，因而抗真菌藥物的研究與開發越來越得到重視。

早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較強的刺激性和無口服價值，現基本淘汰。目前臨床上使用的抗真菌藥物按結構分為：膜上麥角甾醇的藥物；作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物；麥角甾醇生物合成抑制劑-烯丙基胺胺和鯊烯環氧化酶抑制劑；麥角甾醇生物合成抑制劑-唑類抗真菌藥物。

唑類抗真菌藥物始于20世紀60年代末期，第一個為克霉唑(clotrimazole)，由于良好的抗真菌活性，引起對此類結構的關注，隨后咪康唑(miconazole)問世，更奠定了此類藥物抗真菌的地位。

唑類抗真菌是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物，該類藥物具有代謝穩定、既可口服又可注射、對淺部真菌和深部真菌都有療效等優點。該類藥物主要有咪唑和三氮唑兩類結構，咪唑類抗真菌代表藥物為噻康唑(tioconazole)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)、奧昔康唑(oxiconazole)和硫康唑 (sulconazole)。三氮唑的代表藥物有特康唑(terconazole)、氟康唑(fluconazole) 和伊曲康唑(itraconazole)。

唑類抗真菌藥物可抑制真菌細胞色素P-450，鑒于人體內普遍存在P-450酶系，該類藥物也可以與人體內其他的P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結合，這是該類藥物存在一定肝、腎毒性的重要原因。

關于咪唑類化合物的合成方法及綜述可見于下列文獻：CN101284838； CN101260112；CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128； US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

作為抗真菌藥物研究的熱點之一，目前亟需尋找更加安全、有效的該類化合物。

發明內容

本發明的一個目的在于，公開了新型的咪唑衍生物及其藥用鹽。

本發明的另一個目的在于，公開了咪唑衍生物及其藥用鹽的制備方法。

本發明的再一個目的在于，公開了咪唑衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

本發明還有一個目的在于，公開了咪唑衍生物及其藥用鹽，作為抗真菌藥物方面的應用，特別是在用于制備預防或治療真菌感染藥物方面的用途。

經初步藥理試驗可知，本發明化合物在藥效和急性毒性兩方面具有一定程度的優越性。

現結合本發明目的，對本發明內容進行詳細闡述。

本發明具體涉及通式I結構的化合物及其藥學上可接受的鹽：

其中：

R₁為：咪唑基，被甲基取代的咪唑基。

R₂為：氫，C₁-C₄直鏈或支鏈烷基。