[發明專利]一種含銀量極低的奈達鉑的制備方法

有效

• 申請號: 201110319271.X
• 申請日: 2011-10-20
• 公開（公告）號: CN102417522A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 王浦海;高鵬;朱磊;陳寧;毛柯
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C25C1/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種含銀量極低的奈達鉑的制備方法。

背景技術

奈達鉑(Nedaplatin)，化學名為(SP-4-3)-二氨[(羥基-κO)乙酸(2-)-κO]鉑，英文化學名為(SP-4-3)-Diammine[(hydroxy-κO)acetato(2-)-κO]platinum，CAS[95734-82-0]，分子式：C₂H₈N₂O₃Pt，結構式為：

奈達鉑是繼順鉑、卡鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥。奈達鉑由日本鹽野義制藥公司研究開發，于1995年首次在日本獲準上市，用于治療頭頸部腫瘤、小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌等。臨床研究表明，奈達鉑抗癌譜廣，對多種實體瘤有效。對頭頸部腫瘤的有效率超過40％，優于順鉑；對肺癌療效與順鉑相當；對食道癌的有效率超過50％，高出順鉑約20％；對子宮頸癌的有效率超過40％。奈達鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小減少，但其耳毒性、腎毒性和胃腸道副反應較順鉑有所降低，與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥性。該藥水溶性是順鉑的10倍，無需水化利尿，使用方便。奈達鉑為腫瘤患者的臨床治療提供了更多的選擇。

文獻報道的奈達鉑制備方法主要有(用化學反應式表示)：

方法1：(JP?59,222,497)

方法2：(US?4,575,550)

方法3：(中國醫藥工業雜志2003，34(6)：268)

方法4：(CN?200810058604.6；中國新藥雜志2009，18(19)：1886)

方法5：(CN?200910094048.2；無機化學學報2009，25(8)：1375)

方法1需使用離子交換樹脂，操作麻煩，生產成本高；方法3使用硫酸銀，會引入新的鋇離子雜質；方法4、5使用羥基乙酸銀，增加了反應步驟。方法2最初的文獻(JP?59,222,497)收率很低(15％)，后幾經改進，收率可達50-60％，已成為奈達鉑較為方便、經濟的制備方法，也是目前國內外制藥公司規模生產采用的方法。

上述制備方法大都使用銀鹽(硝酸銀、硫酸銀、羥基乙酸銀等)，常規精制方法(如重結晶)很難將最終產品奈達鉑中殘余的銀離子除盡，不可避免地造成銀離子超標，銀殘留量在50-500ppm之間。銀離子超標會導致藥物產生相關的毒副反應(如出現累積性神經毒性癥狀)，還會因銀離子存在影響藥物(原料藥及制劑)的穩定性(貯藏易發黑或出現黑色顆粒物)。歐美藥品標準要求鉑類抗腫瘤藥物控制銀離子殘留在5ppm以下。現今，控制奈達鉑原料藥含銀量小于5ppm，已成為藥品質量控制的重要指標之一。

專利文獻CN200710020343.4、CN200710020344.9及CN200710022407.4描述了2種獲得含銀量極低奈達鉑的制備方法。

一種方法(CN200710020343.4)是在制備反應中間環節除銀：將順二碘二氨合鉑與硝酸銀10-30℃反應3-8小時，生成水合物硝酸順二水二氨合鉑(中間體)溶液，過濾，向濾液中加入碘化鉀以除去微量銀，10-30℃反應0.5-1小時后濾膜過濾，向溶液中加入羥基乙酸鈉，調節pH至中性，于50-60℃反應3-10小時，減壓濃縮，過濾干燥即得含銀量極低的奈達鉑。其中順二碘二氨合鉑與硝酸銀反應摩爾比為1∶2；順二碘二氨合鉑與羥基乙酸鈉反應摩爾比為1∶1；加入碘化鉀的量與硝酸銀的量摩爾比為0.1-0.01∶1。所得奈達鉑含銀量小于5ppm，含量大于99.0％，有關物質小于1.0％。

另一種方法(CN200710020344.9；CN200710022407.4)是在制備反應最后環節(獲得奈達鉑粗品)時除銀：將粗品奈達鉑溶于適量的熱水中，向奈達鉑溶液中加入碘化鉀，過濾(除去殘余的銀離子)，濾液減壓濃縮，過濾、干燥即得含銀量極低的奈達鉑。或向濾液中加入1-5倍體積量的甲醇(或乙醇、丙酮)析晶，冷卻析晶，過濾、干燥即得。