[發明專利]一種制備羅氟司特的方法

有效

• 申請號: 201110317392.0
• 申請日: 2011-10-19
• 公開（公告）號: CN102336704A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 丁克;朱克明;肖廣常
• 申請（專利權）人: 丁克
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種制備羅氟司特的方法，其特征是，

a、異香蘭素經過環丙甲基化制得3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；

b、然后3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛再經脫甲基來制備3-環丙甲氧基-4羥基-苯甲醛；

c、3-環丙甲氧基-4羥基-苯甲醛通氟利昂得到3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛在醋酸中用氨基磺酸和亞氯酸鈉氧化生成3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸用二氯亞砜酰化得3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯，3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯與4-氨基-3，5-二氯吡啶在氫化鈉作用下反應生成羅氟司特。

2.如權利要求1所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述步驟a為：反應容器中加入異香蘭素、氯甲基環丙烷或溴甲基環丙烷、堿、有機溶劑和相轉移催化劑，于20～90℃下攪拌反應6-12小時；反應完畢后過濾，濾液經減壓濃縮，乙酸乙酯溶解，堿洗，水洗，干燥和減壓濃縮后得到3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；所述異香蘭素、氯甲基環丙烷或溴甲基環丙烷、堿和相轉移催化劑的摩爾比為1∶1.5～1.6∶1.5～1.6∶0.001～0.007。

3.如權利要求2所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，步驟a所使用的堿為三乙胺、二乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種；使用的有機溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種；所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨。

4.如權利要求2或3所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述有機溶劑的加入量為異香蘭素質量的4～5倍。

5.如權利要求1-3中任意一項所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述步驟b為：反應容器中加入3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、堿、有機溶劑和相轉移催化劑，50～100℃下保溫反應6-12小時；反應完畢后降溫，以堿溶液終止反應，然后經萃取、鹽酸調pH為4、萃取、水洗、干燥、濃縮后得到3-環丙甲氧基-4羥基-苯甲醛；所述3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、堿和相轉移催化劑的摩爾比1∶1.6～1.8∶1.6～1.8∶0.001～0.003。

6.如權利要求5所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述步驟b用于反應的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；用于反應的溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或四氫呋喃；所述相轉移催化劑四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨。

7.如權利要求6所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述有機溶劑的加入量為3-環丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛質量的3～4倍。

8.如權利要求2所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，對步驟c所得粗品羅氟司特進行重結晶，先用異丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重結晶，所述體積比異丙醇∶水＝99.8∶0.2～99∶1，體積比乙酸乙酯∶石油醚＝12∶1～10∶1；所述乙醇和水的總體積與乙酸乙酯和石油醚的總體積比為1∶10～1∶12。

9.如權利要求5所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，對步驟c所得粗品羅氟司特進行重結晶，先用異丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重結晶，所述體積比異丙醇∶水＝99.8∶0.2～99∶1，體積比乙酸乙酯∶石油醚＝12∶1～10∶1；所述乙醇和水的總體積與乙酸乙酯和石油醚的總體積比為1∶10～1∶12。

10.如權利要求8或9所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，將羅氟司特粗品用異丙醇和水加熱至60℃溶解，然后自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，真空干燥；干燥品用乙酸乙酯溶解，再濃縮至有大量晶體析出，然后加入石油醚，冰浴冷卻至內溫在15±2℃，抽濾，濾餅用石油醚洗滌，然后干燥得到純度在99％以上的羅氟司特。