[發(fā)明專利]異羥肟酸的二元羧酸單酯衍生物的抗腫瘤作用和制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110316992.5
• 申請日: 2011-10-18
• 公開（公告）號: CN102675153A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 虞心紅;張曼曼;劉連軍;劉建文;程卓安
• 申請（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;C07D209/14;C07C311/21;C07C303/40;C07D235/08;C07D307/85;C07D239/42;C07D239/94;C07D401/14;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類具有抗腫瘤作用的二元羧酸單酯衍生物及制備方法，具體地說，涉及具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的二元羧酸單酯衍生物及制備方法。?

背景技術(shù)

異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone?deacetyltransferaseinhibitors，HDACis)伏立諾他(Vorinostat，SAHA，1)于2006年10月獲美國FDA批準(zhǔn)以商品名Zolinza上市，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza臨床開發(fā)用于白血病、乳腺癌、結(jié)直腸癌及彌漫性大細胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種)的治療研究也正在進行；繼Luong等報道Zolinza聯(lián)合化療藥物可以提高甲狀腺癌治療的有效率后，Arnold等引用Zolinza對3種胰腺癌細胞的體外試驗表明，伏立諾他通過上調(diào)P21使其在細胞質(zhì)內(nèi)表達增加，將胰腺癌細胞阻止于G1期，增強了吉西他濱的抗癌作用，具有治療胰腺癌的潛力。?

目前正在進行臨床研究的異羥肟酸類HDACi?s包括：Novartis公司的Panobinostat(2，LBH589，III期臨床)、Topotarget的Belinostat(3，PXD101，III期臨床)、Italfarmaco的ITF-2357(4，II期臨床)、S*BIO的SB-939(5，I期臨床)、Pharmacyclics的PCI-24781(6，I期臨床)、J&J的JNJ-16241199(7，I期臨床)、CUDC-101(8，I期臨床)和CHR-3996(9，I期臨床)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACis)的不足，提供具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的二元羧酸單酯衍生物。與異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑原藥相比，該類衍生物的水溶性和細胞滲透性明顯提高，對腫瘤的抑制作用強于異羥肟酸，對急性急性髓樣白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴細胞型白血病(CLL)和慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞性白血病、皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細胞淋巴瘤、與嗜人T淋巴細胞病毒(HTLV)相關(guān)的淋巴瘤例如成人T細胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤；早期實體瘤例如腦腫瘤、成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、Wilm’s腫瘤、軟組織肉瘤、口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、肝癌和甲狀腺癌有治療作用。?

本發(fā)明所要制備的異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的二元羧酸酯衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：?

式I中，RCONHOH為異羥肟酸1-9；?

R¹為：氫H，鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鐵離子、鋁離子等；?

Y為：(CH₂)_n(n等于2，3，4，5，6)。?

本發(fā)明所提供的制備式所示化合物的方法，其主要步驟是：由異羥肟酸類RCONHOH?(其結(jié)構(gòu)如式II所示)與二元羧酸單叔丁酯HOCOYCOOBu-^t(其結(jié)構(gòu)如式III所示)于溶媒(有機溶劑或離子液體)中在羰基二咪唑(CDI)作用下，于0-200℃縮合制得中間體異羥肟酸二元羧酸叔丁酯RCONHOCOYCOOBu-^t(IV)，再在酸作用下脫叔丁基制得目標(biāo)物異羥肟酸二元羧酸單酯(式I所示化合物)。?

具體實施方式

在本發(fā)明一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑的二元羧酸酯衍生物(I)代表以下結(jié)構(gòu)：?

Y為：(CH₂)_n(n等于2，3，4，5，6)或烯鍵(CHCH)_n(n＝1，2，3)或C3-C8脂肪碳環(huán)、脂肪雜環(huán)或芳香環(huán)及芳香雜環(huán)Ar或Ar(CHCH)n₁(n₁為1，2，3)；或(CHCH)n₁Ar(CHCH)n₁(n₁為1，2，3)；?