[發(fā)明專利]一種阿魏酸鈉組合物凍干粉針及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110315142.3
• 申請日: 2011-10-17
• 公開（公告）號: CN102320956A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設計）人: 宋良偉;楊磊祥;王興玉
• 申請（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C59/64
• 分類號: C07C59/64;A61K31/192;A61K9/19;A61P9/10;A61P7/02;A61P3/06;A61P39/06;A61P37/04;A61P29/00
• 代理公司: 北京元中知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種阿魏酸鈉晶體，以及由該阿魏酸鈉晶體組合的組合物、其組合物凍干粉針。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是導致人類死亡的第一病種，隨著社會生活水平的提高以及人口的老齡化，心腦血管疾病藥物的研究成為藥物開發(fā)的熱點。動脈粥樣硬化血管中常見而重要的一種疾病，其病因是由于一些不能滲透進動脈壁的血脂類物質(zhì)如膽固醇、甘油三脂等，沉積在動脈內(nèi)膜上形成“粥樣斑塊”后因血液中鈣質(zhì)的沉著，使得原來富有彈性的動脈變硬，隨著動脈內(nèi)膜上的粥樣斑塊范圍加大，導致血管腔變窄甚至阻塞，引起心肌缺血、缺氧或壞死。血栓是心腦血管疾病的危險因素之一。嗜中性白細胞被激活后釋放氧自由基、花生四烯酸等代謝產(chǎn)物，是損傷血管內(nèi)皮和實質(zhì)細胞、導致器官衰竭的重要原因之一，氧自由基是促進衰老、誘發(fā)癌癥及多種發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。

阿魏酸鈉為非肽類內(nèi)應素受體拮抗劑，可拮抗內(nèi)皮索引起的血管收縮、升壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流變學特征。本品亦可抑制膽固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷；影響補體，增強免疫機能，并具有一定的鎮(zhèn)痛、解痙作用。因此，阿魏酸鈉適用于動脈硬化、冠心病等血管性疾病。

阿魏酸鈉的化學名稱為3-甲氧基-4羥基桂皮酸鈉鹽二水合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

目前，已上市的阿魏酸鈉的制劑有注射液、粉針、片劑、散劑等，但是現(xiàn)有的阿魏酸鈉注射液存在穩(wěn)定性差、對光敏感，在光照下易變質(zhì)，造成有效成分含量降低，影響療效。注射用阿魏酸鈉采用阿魏酸鈉無菌原料分裝而得，產(chǎn)品質(zhì)量比較穩(wěn)定，但也存在產(chǎn)品的水分和顏色不容易控制等缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種阿魏酸鈉晶體，該晶體的穩(wěn)定性好。

本發(fā)明的第二個目的是提供一種阿魏酸鈉組合物，該組合物中活性成分的穩(wěn)定性好，組成簡單。

本發(fā)明的第三個目的是提供一種阿魏酸鈉組合物凍干粉針，該凍干粉針的復溶性好，外觀飽滿，穩(wěn)定性好。

本發(fā)明的第四個目的是提供一種阿魏酸鈉組合物凍干粉針的制備方法。

一種阿魏酸鈉晶體，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在6.85°±0.1°，12.34°±0.1°，15.29°±0.1°，16.72°±0.1°，18.09°±0.1°，19.00°±0.1°，21.47°±0.1°和22.18°±0.1°衍射角顯示，該晶體還有2個結(jié)晶水。

上述的阿魏酸鈉晶體的制備方法，包括如下步驟，在溫度為40-55℃的條件下，將阿魏酸鈉溶于水與丙酮的混合溶劑中，然后將其在-4-0℃靜置4-6小時，得到白色晶體，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥后1-2小時，得到阿魏酸鈉晶體，所述的水與丙酮的體積比為10∶1-15∶1。

一種阿魏酸鈉組合物，其包括阿魏酸鈉晶體以及苯甲酸，其中苯甲酸鈉與阿魏酸鈉晶體的質(zhì)量比為0.5∶99.5～1.5∶98.5，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在6.85°±0.1°，12.34°±0.1°，15.29°±0.1°，16.72°±0.1°，18.09°±0.1°，19.00°±0.1°，21.47°±0.1°和22.18°±0.1°衍射角顯示，該晶體還有2個結(jié)晶水。

一種阿魏酸鈉組合物凍干粉針，由阿魏酸鈉晶體和苯甲酸鈉經(jīng)冷凍干燥工藝制備而成，苯甲酸鈉與阿魏酸鈉晶體的質(zhì)量比為0.5∶99.5～1.5∶98.5，該晶體的X-射線粉末衍射中具有主要峰在6.85°±0.1°，12.34°±0.1°，15.29°±0.1°，16.72°±0.1°，18.09°±0.1°，19.00°±0.1°，21.47°±0.1°和22.18°±0.1°衍射角顯示，該晶體還有2個結(jié)晶水。

優(yōu)選的苯甲酸鈉與阿魏酸鈉晶體的質(zhì)量比為0.7∶99.3～1∶99。

上述阿魏酸鈉組合物凍干粉針的制備方法，包括如下步驟，

(1)將阿魏酸鈉溶于水與丙酮的混合溶劑中，所得溶液經(jīng)活性炭脫色，然后加入經(jīng)活性脫色后的乙醚溶劑，在-4-0℃靜置4-6小時，得到白色晶體，過濾，濾餅用經(jīng)活性炭脫色后的乙醚洗滌，真空干燥后1-2小時，得到阿魏酸鈉晶體，所述的水與丙酮的體積比為10∶1-15∶1；

(2)將處方量的苯甲酸鈉溶液注射用水中，之后經(jīng)活性炭脫色10-20分鐘得到苯甲酸鈉溶液；