[發(fā)明專利]一種西他列汀中間體手性拆分方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110315099.0
• 申請日: 2011-10-09
• 公開（公告）號: CN102363599A
• 公開（公告）日: 2012-02-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葛建峰;顏峰峰
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/34
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及治療II型糖尿病藥物西他列汀中間體的手性拆分方法。

技術(shù)背景

西他列汀對二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)具有抑制作用，可提高人體自身降低 過高血糖水平的能力，用于治療II型糖尿病，其結(jié)構(gòu)式如下：

(R)-β-氨基苯丁酸衍生物(化合物(3))作為西他列汀的一種重要的手 性藥物中間體得到廣泛的應(yīng)用。在合成化合物(3)中大部分采用手性還原直接 得到，但手性催化劑價格昂貴，導(dǎo)致其合成的藥物成本壓力較大。目前有很多專 利采用手性拆分試劑拆分的方法，使成本大大降低。

上述R代表：1-6碳原子的烷基或芐基。

當(dāng)R為甲基時，專利WO2010131025報道了其的拆分，它由3-氨基-4-(2， 4，5-三氟苯基)丁酸甲酯和R-扁桃酸在醇類溶劑中拆分所得。

當(dāng)R為乙基時，專利WO2010009630報道了其的拆分，它由3-氨基-4-(2， 4，5-三氟苯基)丁酸乙酯和D-二對甲苯甲酰酒石酸在醇類溶劑中拆分所得。

當(dāng)R為芐基時，目前還沒專利報道其拆分。但在醇類溶劑中，其與拆分試劑 拆分效果都不是很理想，比如R-扁桃酸與其很難成鹽、L-酒石酸和R-樟腦磺酸 成鹽效果不好、D-二苯甲先酒石酸和D-二對甲苯甲酸酒石酸可以成鹽，但拆分 效果不理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種用于制備西他列汀的中間體化合物(R)-3-氨基-4-(2，4，5- 三氟苯基)丁酸芐酯的方法，其結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：

上述化合物(1)是由下述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸芐酯 手性拆分得到，式(2)所示化合物如下所示：

其合成路線如下所示：

基于本發(fā)明的第一個方面，上述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基) 丁酸芐酯可由2，4，5-三氟苯乙酸與麥?zhǔn)纤釣槠鹗荚希?jīng)縮合再與苯甲醇反應(yīng) 然后醋酸銨還原，再用硼氫化鈉還原得到。合成路線如下：

另一方面上述化合物(2)3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸芐酯，通過 與拆分劑成鹽，成為(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸芐酯拆分鹽，隨 后游離該拆分鹽，得到(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸芐酯。

該方法具體為：3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸芐酯與拆分劑成鹽，拆 分劑包括D-二苯甲酰酒石酸，D-二對甲苯甲酰酒石酸。其中以D-二對甲苯甲酰 酒石酸為優(yōu)。拆分劑的用量(mol)為化合物(1)用量(mol)的0.5-1.5倍，其 中優(yōu)選為0.8-1.2倍。

本發(fā)明中的拆分溶劑是乙腈和水混合溶劑，丙酮。其中以丙酮為優(yōu)。化合物 (1)的質(zhì)量(g)與溶劑體積(ml)的比例為1(g)∶10-20(ml)，其中以1(g)∶15-20(ml) 為優(yōu)。

在成鹽出來以后，繼續(xù)用丙酮打漿二次，其中打漿溶劑的體積用量(ml)一 般為化合物(1)鹽的(g)用量的8～12倍，其中以10～12倍為最佳。

特別需要指出的是對于本發(fā)明，其中拆分試劑的選擇和拆分溶劑的選擇同樣 都是十分關(guān)鍵的，如上所述，通過大量的實驗證明，拆分試劑使用D-二對甲苯 甲酰酒石酸；拆分溶劑使用丙酮使得本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)獲得高純度、高手性化合物 (1)的重要因素。對于溶劑的選擇，乙腈和水混合溶劑也可以得到高純度、高手 性化合物(1)，但考慮到乙腈不能回收及乙腈價格較貴，在生產(chǎn)中會加大成本投 入，而選擇丙酮可以避免以上問題。同時化合物(1)的拆分鹽可以直接在堿的 作用下，在一定溶劑中，脫去拆分劑，得到純的化合物(1)，以進(jìn)行其它相關(guān)反 應(yīng)。常用的堿包括：碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀等，溶劑包括水，乙酸乙酯、二 氯甲烷等。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：通過上述拆分方法，能夠得到高純度、高手性的化合物 (1)且該拆分方法具有工藝穩(wěn)定、操作簡便、溶劑可回收套用等優(yōu)點，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施例

為了更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合本發(fā)明的具體實施例作進(jìn)一步 說明，但其不限制于本發(fā)明。

實施例1：化合物(2)的制備