[發(fā)明專利]五元環(huán)肽的合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110314873.6
• 申請(qǐng)日: 2011-10-17
• 公開（公告）號(hào): CN102443048A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龔喜;王瓊;徐信保
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/103
• 分類號(hào): C07K5/103;C07K1/16;C07K1/06
• 代理公司: 無(wú)錫市大為專利商標(biāo)事務(wù)所 32104
• 代理人: 曹祖良

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種五元環(huán)肽的合成方法，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

海洋生物種類繁多，其生存環(huán)境與陸生生物有著顯著的差異。因此，海洋生物具有不同于陸生生物的化學(xué)性質(zhì)。海洋生物中肽類化合物，特別是環(huán)肽類化合物，在抗腫瘤、抗病毒、抗菌以及酶抑制劑活性方面顯示了巨大的開發(fā)潛力。這方面的研究一直是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)研究中最吸引人、最活躍的領(lǐng)域之一。海鞘屬于脊索動(dòng)物門，在海洋生物中，海鞘是種類較豐富的被囊動(dòng)物，約有2000多個(gè)品種，海鞘中含有許多重要的生理活性物質(zhì)，是除海綿外具有顯著藥理活性物質(zhì)的重要來(lái)源。海鞘中含有的肽類化合物以抗腫瘤活性為主。從結(jié)構(gòu)上看，這些肽多數(shù)具有大環(huán)內(nèi)酰胺或環(huán)酯肽的骨架；有的還含有雙鍵或雜環(huán)的局部結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種五元環(huán)肽的合成方法。

按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，一種具有通式(I)的五元環(huán)肽：

其中R₁～R₆為氫原子、烷基、羥基、羥基烷基、羥基芳基、氨基、氨基烷基、氨基芳基、鏈烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)，R₇為氫原子、羥基、烷基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基或雜環(huán)基團(tuán)。

所述R₁～R₆為具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基、羥基烷基、羥基芳基、氨基烷基、氨基芳基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)，所述取代基選自烷氧基、羥基、鹵原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。

所述R₇為具有一個(gè)或多個(gè)取代基的氫原子、羥基、烷基氧基、芳基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基或雜環(huán)基團(tuán)，所述取代基選自烷氧基、羥基、鹵原子、苯基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、酰基、酰胺基或酰氧基。

本發(fā)明還保護(hù)一種五元環(huán)肽的制備方法，特征是，采用以下步驟制備：

(1)向10mmol的N-芴甲氧基羰基-N’-叔丁氧羰基-L-的鳥氨酸中加入4～6mmol的4-二甲氨基吡啶、20～30mmol甲醇，一起溶于20～30mL有機(jī)溶劑；在冰水浴的條件下邊攪拌邊加入10～20mmol二環(huán)己基碳二亞胺，加入后繼續(xù)攪拌0.5～2小時(shí)，升溫至室溫后繼續(xù)攪拌14～18h，攪拌速度為80～120轉(zhuǎn)/min；將得到的反應(yīng)液過(guò)濾后，將過(guò)濾得到的濾液旋干；向旋干后得到的殘留物中加入70～100mL乙酸乙酯，再分別用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸溶液和飽和鹽水進(jìn)行洗滌，洗滌后得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥4～8h，干燥后的有機(jī)層經(jīng)過(guò)濾后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋干，得到化合物2；

(2)將化合物2加入到20～60mL含20％～50％哌啶的二氯甲烷中，攪拌0.5～2小時(shí)，攪拌速度為80～120轉(zhuǎn)/min，將反應(yīng)液旋干，旋干后得到的殘留物用硅膠柱進(jìn)行純化，得到化合物3；

(3)將化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、縮合劑加入到N，N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴條件下加入N，N-二異丙基乙胺，化合物3、N-(9-芴甲氧羰基)-D-苯丙氨酸、縮合劑和N，N-二異丙基乙胺的當(dāng)量比為1∶2.0～2.7∶1.0～1.5∶1.4～2.0，1mmol的化合物3中N，N-二甲基甲酰胺的加入量為2～5mL，攪拌反應(yīng)14～18h，攪拌速度為80～120轉(zhuǎn)/min；將反應(yīng)液用飽和鹽水，乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取得到的有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸溶液和飽和鹽水進(jìn)行洗滌，洗滌得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥6～8h，過(guò)濾后旋干，將旋干后得到的產(chǎn)物研磨，得到化合物4；

(4)將化合物4加入到20～60mL含20％～50％哌啶的二氯甲烷中，攪拌0.5～2小時(shí)，攪拌速度為80～120轉(zhuǎn)/min，將反應(yīng)液旋干，旋干后得到的殘留物用硅膠柱純化，得到化合物5；

(5)將化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基異丁酸、縮合劑加入到N，N-二甲基甲酰胺中，在冰水浴條件下加入N，N-二異丙基乙胺，化合物5、N-(9-芴甲氧羰基)氨基異丁酸、縮合劑和N，N-二異丙基乙胺的當(dāng)量比為1∶2.0～2.7∶1.0～1.5∶1.4～2.0，1mmol化合物5中N，N-二甲基甲酰胺的加入量為2～5mL，攪拌14～18h，攪拌速度為80～120轉(zhuǎn)/min；將反應(yīng)液用飽和鹽水、乙酸乙酯進(jìn)行萃取，萃取得到的有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽酸溶液和飽和鹽水進(jìn)行洗滌，得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥6～8h，過(guò)濾后旋干，將旋干后得到的產(chǎn)物研磨，得到化合物6；