[發明專利]一種富馬酸喹硫平緩釋片及其制備方法

無效

• 申請號: 201110314104.6
• 申請日: 2011-10-17
• 公開（公告）號: CN102335155A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 曹青日;劉妍;崔京浩
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K31/554;A61K47/32;A61K47/38;A61P25/18
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種富馬酸喹硫平緩釋片及其制備方法。

背景技術

精神分裂癥是一種精神科疾病，是一種持續、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最嚴重的一種，是以基本個性，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的一類最常見的精神病，多青壯年發病，進而影響行為及情感。其病因尚未完全闡明。精神分裂癥病程多遷延并呈進行性發展，如早期發現應盡早給予合理治療，多數患者預后較為樂觀，少數患者由于治療不及時，不合理，拖延了時間，貽誤診斷治療，使病情緩慢進展，甚至失去了治療良機，出現精神衰退，成為精神上的殘廢，對個人和社會危害極大。

喹硫平是一種非經典抗精神病藥物，化學名為2-[2-(4-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富馬酸鹽。喹硫平是二苯氧氮雜卓類藥物，結構與氯氮平和奧氮平相似，同屬多受體作用藥。其抗精神病作用機理可能主要是通過阻斷中樞多巴胺D₂受體和5-HT₂受體。藥理實驗顯示喹硫平在腦中對五羥色胺（5-HT₂）受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D₁和多巴胺D₂受體的親和力。喹硫平對組織胺受體和腎上腺素能α1受體同樣有高親和力，對腎上腺素能α1受體親和力低，但對膽堿能毒受體或苯二氮卓受體基本沒有親和力。喹硫平對抗精神病藥物活性測定如條件回避反射呈陽性結果。臨床試驗顯示，喹硫平片對治療精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有效。一項與氯丙嗪，兩項與氟哌啶醇對照的試驗顯示，喹硫平片的短期療效與對照藥物相當。

目前喹硫平普遍的劑型是25mg、100mg、200mg和300mg普通片劑，國內常規口服劑量為：初始劑量為每次25mg，每日2次。每隔1~3日增加25mg，逐漸增至治療總劑量每日300~600mg，通過2~3次服藥。喹硫平口服吸收快速，約1.0～1.8小時血藥濃度達峰值，消除半衰期較短。總體說來，患者每日用藥較為頻繁，又由于精神分裂癥患者需要長期用藥，給患者及家屬帶來極大的不便及痛苦。

因此需要研發一種喹硫平緩釋片劑，延長藥物的釋放時間，使藥物釋放盡量穩定，提高藥效，方便使用，降低用藥頻率。

緩釋片劑系指在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通片劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應性的片劑。緩釋片劑具有如下優點：①對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數，從而提高病人的順應性，使用方便；②血藥濃度“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，保證藥物的安全性和有效性；③可減少用藥的總劑量，用最小劑量達到最大藥效。

現有技術中，專利公告號為CN101347413B的中國發明專利公開了包含喹硫平或其藥學上可接受的鹽、具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料以及藥學上可接受的賦形劑，其中緩釋材料為pH不小于5時迅速溶解的聚丙烯酸樹脂、纖維素衍生物中的一種或一種以上的混合物。但上述專利中所述實施例在胃中釋放較快，胃中2h即超過釋放40%，可能導致體內血藥濃度過高；釋放較慢的實施例所加輔料過多，增大片重，不利于患者服用；釋放更慢的實施例在腸中12h僅釋放60%的藥物，釋放不完全，達不到期望的藥效。專利號為CN?200710043404.9的中國發明專利公開了一種由喹硫平、有機酸、水溶性高分子材料、腸溶材料、蠟類以及水不溶性高分子材料的緩控釋制劑組合物，其中采用腸溶性材料作為功能性包衣材料，阻止藥物在胃液中的溶出，蠟類材料和水不溶性高分子材料用于控制胃液或腸液中藥物的溶出。但專利中所述實施例的高分子材料占約50%，比例較大，導致藥物片重較大，服用不便。公開號為CN101002737A的中國發明專利申請公布說明書公開了一種含有喹硫平和喹硫平骨架材料及附加劑的緩釋制劑，所述的緩釋骨架材料包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料、水不溶性骨架材料，所述親水凝膠緩釋骨架材料為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、卡波姆的一種或一種以上的任意組合；溶蝕性緩釋骨架材料為硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的任意組合；水不溶性緩釋骨架材料為乙基纖維素或/和玉米朊。但是上述專利所使用的蠟類材料十六醇對環境及人體均有一定的危害性和刺激性，且制備工藝較為復雜。

發明內容

本發明的目的是提供一種富馬酸喹硫平緩釋片，延緩藥物富馬酸喹硫平的釋放速度，降低患者用藥頻率為一日一次，使藥物的釋放更加穩定，提高藥效。