[發(fā)明專利]新多肽的制備及在治療中的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110312713.8
• 申請(qǐng)日: 2011-10-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103044524A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 李萍
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;C07K7/08;A61K38/08;A61K38/10;A61P29/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明多肽作為組織保護(hù)性多肽，能夠保護(hù)機(jī)體幾乎所有的器官和組織，尤其對(duì)于多種組織炎癥，具有良好的保護(hù)，治療和治愈作用。本發(fā)明涉及多肽固相化學(xué)合成、多肽大規(guī)模純化及凍干、理化性質(zhì)測(cè)定、治療應(yīng)用等技術(shù)。

背景技術(shù)

炎癥是機(jī)體對(duì)各種物理、化學(xué)、生物等有害刺激所產(chǎn)生的一種以防御為主的病理反應(yīng)。機(jī)體組織受損傷時(shí)所發(fā)生的一系列保護(hù)性應(yīng)答，以局部血管為中心，典型特征是紅、腫、熱、痛和功能障礙，可參與清除異物和修補(bǔ)組織等。

炎癥是十分常見(jiàn)而又重要的基本病理過(guò)程，體表的外傷感染和各器官的大部分常見(jiàn)病和多發(fā)病(如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等)都屬于炎癥性疾病。在炎癥過(guò)程中，一方面損傷因子直接或間接造成組織和細(xì)胞的破壞，另一方面通過(guò)炎癥充血和滲出反應(yīng)，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時(shí)通過(guò)實(shí)質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞的再生使受損的組織得以修復(fù)和愈合。因此可以說(shuō)炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過(guò)程。

以血管系統(tǒng)改變?yōu)橹行牡囊幌盗芯植糠磻?yīng)，有利于清除消滅致病因子，液體的滲出可稀釋毒素，吞噬搬運(yùn)壞死組織以利于再生和修復(fù)，使致病因子局限在炎癥部位而不致蔓延全身。因此，炎癥是機(jī)體的防御性反應(yīng)，通常對(duì)機(jī)體是有利的，如果沒(méi)有炎癥反應(yīng)，人們將不能長(zhǎng)期生存于這個(gè)充滿致炎因子的自然環(huán)境中。但是炎癥對(duì)機(jī)體也有潛在的很大危害性，嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)可危及病人的生命。

目前用于治療炎癥的抗炎藥如免疫抑制劑、非甾類抗炎藥、環(huán)氧合酶(COX-2)抑制劑和蛋白酶抑制劑。但這些抗炎藥中許多具有副作用和毒性。因此需要新的治療方法和抗炎藥物，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致不良副反應(yīng)的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及了一種新的具有組織保護(hù)活性的多肽。該多肽含有8-15個(gè)氨基酸殘基、分子量為900-1600道爾頓并且具有多種組織保護(hù)活性。本發(fā)明公布了其序列、化學(xué)合成方法及其在治療中的應(yīng)用。同時(shí)公布了采用本發(fā)明多肽與一種或多種藥物載體組合制備各種藥物機(jī)型的方法以及本發(fā)明多肽對(duì)于各種組織炎癥具有良好的保護(hù)，治療和治愈作用。雖然具體的作用機(jī)理還不明確，本發(fā)明多肽以多種方式給予很低劑量(通常為毫克或納克/公斤體重)時(shí)即對(duì)幾乎所有的器官和組織顯示出保護(hù)作用。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的多肽可以削弱由化學(xué)誘導(dǎo)引起的肝、肺、結(jié)腸和胃等組織的損傷，抑制炎性反應(yīng)，減少消化道潰瘍，減少肝臟和膽道的損傷，還具有抗焦慮和抗抑郁作用?？梢源龠M(jìn)血管生成、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合等，可以逆轉(zhuǎn)由神經(jīng)毒素MPTP誘導(dǎo)的帕金森癥模型中的異常。另外，對(duì)于胃粘膜具有顯著的保護(hù)作用，還可以緩解炎癥反應(yīng)。

本發(fā)明公布的多肽序列具有以下結(jié)構(gòu)通式：

【Xaa?Zaa?Pro?Pro?Pro?Xaa?Yaa?Pro?Ala?Asp?Zaa?Ala?Xaa?Xaa?Xaa】

或者：

[Zaa?Pro?Pro?Pro?Xaa?Yaa?Pro?Ala]

其中Xaa是中性脂肪族氨基酸殘基，特別是Ala、bAla、Leu、Ile、Gly、Val、Nle或Nva，

Yaa是堿性氨基酸殘基，特別是Lys、Arg、Orn或His，

Zaa是酸性氨基酸殘基，特別是Glu、Asp、Aad或Apm。

本發(fā)明多肽的氨基酸序列的具體組合記錄于序列表中。

本發(fā)明的多肽合成后，可以做成游離態(tài)形式，也可以做成陽(yáng)離子鹽，如：TFA鹽(三氟乙酸鹽)，HCl鹽(鹽酸鹽)，醋酸鹽形式。

本發(fā)明的多肽，可以選擇和一種或多種藥物載體組合，制成多種藥物劑型，用于治療。這些藥物劑型涵蓋：注射溶液、片劑、霜?jiǎng)?、膠囊、軟膏、洗劑、舌含片等劑型局部或全身給藥。劑量?jī)?yōu)選在10-5～10-2mg/kg體重的范圍內(nèi)，以0.1％-0.5％的較高濃度全身或局部給藥。對(duì)于具體治療的最佳劑量的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。

具體實(shí)施方法

下面結(jié)合具體的實(shí)施方法對(duì)本發(fā)多肽的合成、純化及理化性能及在炎癥中的治療做進(jìn)一步的闡述。

實(shí)施例1：多肽的化學(xué)合成及純化：

以SEQ?ID?No所示的氨基酸序列為例化學(xué)合成多肽。

采用Fmoc固相法合成：

采用固相合成儀器，選用0.5克的val-2氯三苯甲基樹(shù)脂為起始樹(shù)脂，合成反應(yīng)管中依次加入：