[發(fā)明專(zhuān)利]一種雷貝拉唑及其鈉鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110308163.2
• 申請(qǐng)日: 2011-10-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103044399A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柏子輝;徐虹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司;北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 北京君尚知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及雷貝拉唑和雷貝拉唑鈉的制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

雷貝拉唑鈉【化學(xué)名2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽】是新一代質(zhì)子泵抑制劑，由日本Eisai公司開(kāi)發(fā)，作為抗?jié)兯帲瑢?duì)膽堿及組胺H₂受體無(wú)拮抗作用。其分子式為：C₁₈H₂₀N₃O₃NaS，結(jié)構(gòu)式如下：

有關(guān)雷貝拉唑鈉合成的文獻(xiàn)報(bào)道很多，但通常都采用以2，3-二甲基-4-氯吡啶為起始原料，經(jīng)下述路線(xiàn)合成：

在上述合成路線(xiàn)中，從起始原料至中間體2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(以下簡(jiǎn)稱(chēng)硫醚)的制備各種文獻(xiàn)均大同小異，技術(shù)較為成熟。在硫醚氧化生成亞砜制備雷貝拉唑時(shí)，因氧化劑的選擇不同，極易產(chǎn)生副反應(yīng)，對(duì)產(chǎn)品純度及收率均產(chǎn)生較大的影響。故氧化劑的選擇極為關(guān)鍵。文獻(xiàn)報(bào)道的氧化劑較多，普遍采用的是以次氯酸鈉做為氧化劑，如文獻(xiàn)‘雷貝拉唑鈉的合成’(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2010.4.41邱飛刁勇)。以次氯酸鈉做氧化劑易發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)而生成砜及其他一些副產(chǎn)物，后處理難度較大，產(chǎn)品純度不易控制，收率也受到一定影響。專(zhuān)利申請(qǐng)CN201010158822.4采用三氯異三聚氰酸作為氧化劑，能較好地控制硫醚的氧化，但存在氧化劑來(lái)源等問(wèn)題。其他還有用間氯過(guò)氧化苯甲酸、雙氧水等做為氧化劑的，也都存在過(guò)氧化的問(wèn)題，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響較大。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服以上雷貝拉唑鈉合成過(guò)程中存在的產(chǎn)率低、副產(chǎn)物多、氧化劑來(lái)源等問(wèn)題，本發(fā)明在雷貝拉唑的合成中采用一種氧化性能較溫和的氧化劑——六價(jià)鉻鹽與吡啶的配位化合物，其能準(zhǔn)確地控制硫醚氧化生成亞砜，基本不發(fā)生過(guò)氧化及其他副反應(yīng)，后處理簡(jiǎn)單，使得產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率提高，而且，所用氧化劑均有市售，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種雷貝拉唑的制備方法，包括如下步驟：

1)將2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于有機(jī)溶劑中，加入六價(jià)鉻鹽與吡啶的配位化合物作為氧化劑，控制溫度在0-50℃反應(yīng)1-4小時(shí)；

2)向反應(yīng)體系中加水并調(diào)pH為9～10，分層，水層用有機(jī)溶劑提取一次或多次，合并有機(jī)層；

3)將有機(jī)層用水洗多次，然后干燥，減壓濃縮；

4)對(duì)步驟3)的濃縮殘余物進(jìn)行重結(jié)晶，獲得雷貝拉唑。

反應(yīng)式如下：

硫醚??????????????????????雷貝拉唑

上述步驟1)和步驟2)中所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為各種氯代烷烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等中的一種或多種，其中又以二氯甲烷為最佳。步驟1)中有機(jī)溶劑的用量一般為2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑(簡(jiǎn)稱(chēng)硫醚)重量的2～3倍。

上述步驟1)所用氧化劑為六價(jià)鉻鹽與吡啶的配位化合物，例如：氯鉻酸吡啶嗡鹽(PCC)、重鉻酸吡啶嗡鹽(PDC)、三氧化鉻吡啶等，其中以PCC為最佳，氧化劑的物質(zhì)的量為硫醚的0.5～1倍。氧化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為15～25℃，反應(yīng)時(shí)間2～3h。

上述步驟2)優(yōu)選加入與反應(yīng)體系等體積的水量，通常用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值。

上述步驟3)優(yōu)選用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉對(duì)水洗過(guò)的有機(jī)層進(jìn)行干燥。

上述步驟4)重結(jié)晶的方法是將濃縮殘留物溶于丙酮、乙酸乙酯、石油醚等中的一種或多種有機(jī)溶劑中，然后降低溫度結(jié)晶。其中該有機(jī)溶劑的用量以硫醚重量的2～4倍為宜。

醫(yī)學(xué)上常用的是雷貝拉唑的鈉鹽，雷貝拉唑鈉的制備方法是將上述方法制備的雷貝拉唑溶于有機(jī)溶劑中，用NaOH調(diào)pH至12～13，然后進(jìn)行脫色處理，冷卻析出晶體，過(guò)濾，干燥，得到雷貝拉唑鈉。

反應(yīng)式如下：

雷貝拉唑?????????????????雷貝拉唑鈉

在雷貝拉唑鈉的制備中，溶解雷貝拉唑的有機(jī)溶劑一般采用甲醇、乙醇等醇類(lèi)溶劑中的一種或多種，有機(jī)溶劑的用量是雷貝拉唑重量的2～4倍；脫色處理采用活性炭脫色；脫色后冷卻析出晶體。