[發明專利]鹽酸非那吡啶的晶體化合物及其藥物組合物片劑

有效

• 申請號: 201110307637.1
• 申請日: 2011-10-12
• 公開（公告）號: CN102311383A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 陳雨;曹傳;張兆永
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D213/76
• 分類號: C07D213/76;A61K31/44;A61K9/28;A61P29/00;A61P13/02
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及鹽酸非那吡啶，具體講，涉及一種鹽酸非那吡啶的晶體化合物，及其藥物組合物片劑。

背景技術

鹽酸非那吡啶(Phenazopyridine?Hydrochloride)，是一種尿道局部止痛藥。屬尿道粘膜止痛藥，直接作用于尿道粘膜，用于減輕尿道及膀胱疼痛和不適、灼熱感、尿頻、尿急。緩解膀胱，前列腺炎和尿道炎。無抗膽堿藥的副作用，且可與抗生素配合使用。用于成人和8歲以上兒童。問世70多年來，已在加拿大、法國、英國、日本、瑞士、德國、比利時、西班牙、荷蘭、南非等多國上市。在臨床上使用經久不衰，其原因就在于本品具有獨特的藥理作用和安全性，是全球上市藥物中唯一的尿道粘膜局部止痛藥。

鹽酸非那吡啶主要從胃腸道吸收，部分在肝臟代謝，主要代謝產物有N-乙酰-P-氨基苯酚、P-氨基苯酚和苯胺。主要經腎臟排泄，65％以原形從尿中排出。鹽酸非那吡啶口服吸收后，相當部分經尿液原形排出，尿液中的藥物直接作用于泌尿道粘膜，發揮止痛作用，從而明顯緩解泌尿道刺激癥狀。

由于抗感染治療的起效時間一般都在兩天以上，在抗菌藥物發揮療效清除細菌之前的感染早期，尿道感染所致的尿頻、尿急、尿痛、腹部不適、排尿困難等癥狀，給患者造成極大的痛苦。因此，在用抗菌藥物治療尿道感染時，均加用止痛藥或麻醉劑，而使用頻率最高的是鹽酸非那吡啶。全身止痛藥雖有一定療效，但其局部作用小，全身副作用多，因此難以替代非那吡啶的局部止痛作用。而非那吡啶在臨床上卻可以減少甚至可以完全代替用全身性止痛藥治療病人的尿道局部痛癥。

本發明制備了一種鹽酸非那吡啶的新晶型，進一步提高了鹽酸非那吡啶的水溶性及解離度，從而進一步縮短了達到最高血藥濃度的時間(t_max)，從而縮短了鹽酸非那吡啶的顯效時間，減緩了病人的痛苦。

發明內容

本發明的首要發明目的在于提供一種鹽酸非那吡啶的晶體化合物。

本發明的第二發明目的在于提供該鹽酸非那吡啶的晶體化合物藥物組合物。

為完成本發明的第一發明目的，采用的技術方案為：

本發明涉及一種鹽酸非那吡啶晶體化合物，所述的鹽酸非那吡啶晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為6.2°、9.9°、11.3°、14.8°、17.4°、19.9°、21.6°、27.4°和29.6°顯示有特征峰。

本發明的第一優選技術方案為：所述的鹽酸非那吡啶晶體化合物的制備方法為：先將鹽酸非那吡啶溶解于75～95℃的20～80％的甲醇溶液中，優選80～90℃的20～40％的甲醇溶液；然后加入無水乙醇，邊加入邊攪拌，乙醇加完后停止攪拌，降溫至5℃～25℃，靜置養晶1～3小時，過濾，得到鹽酸非那吡啶晶體化合物。

本發明的第二優選技術方案為：所加入的無水乙醇的體積為甲醇溶液體積的30～70％，優選35～60％。

本發明的第三優選技術方案為：所加入的無水乙醇的加入速度為15～30ml/分鐘，優選20～25ml/分鐘。

本發明的第四優選技術方案為：所加入的無水乙醇時的攪拌速度為10～15轉/分鐘，優選10～12轉/分鐘。

本發明的第五優選技術方案為：無水乙醇加完后降溫至6～20℃，優選8～15℃。

本發明的第六優選技術方案為：降溫的速度為每小時10～16℃，優選每小時12～15℃。

本發明還涉及一種含有該鹽酸非那吡啶晶體化合物的藥物組合物，所述的藥物組合物為片劑，其組成為：鹽酸非那吡啶晶體化合物80～120g，淀粉40～60g，微晶纖維素20～40g，低取代羥丙基纖維素10～30g，乙醇40～60ml，羧甲基淀粉鈉5～15g，硬酯酸鎂2～4g，制成1000片；優選鹽酸非那吡啶晶體化合物90～110g，淀粉45～55g，微晶纖維素25～35g，低取代羥丙基纖維素15～25g，乙醇45～55ml，羧甲基淀粉鈉8～12g，硬酯酸鎂2.5～3g，制成1000片。

優選的，所述的包衣劑為胃溶聚丙稀酸樹脂3～6g，95％乙醇72～98ml，制成1000片；優選胃溶聚丙稀酸樹脂4～5g，95％乙醇80～92ml，制成1000片。

進一步優選的，鹽酸非那吡啶晶體化合物100g，淀粉50g，微晶纖維素30g，低取代羥丙基纖維素20g，乙醇50ml，羧甲基淀粉鈉10g，硬酯酸鎂3g，胃溶聚丙稀酸樹脂4.5g，95％乙醇88ml，制成1000片。

下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明。